藥物不良反應(yīng)與人類白細(xì)胞抗原的相關(guān)性研究進(jìn)展

熊應(yīng)玲，張洪斌，楊清青

（1 荊門市第一人民醫(yī)院血液風(fēng)濕科，湖北 荊門；2 荊門市掇刀人民醫(yī)院內(nèi)科，湖北 荊門；3 武漢市第八醫(yī)院內(nèi)科，湖北 武漢）

0 引言

藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）是合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)與用藥目的無關(guān)或意外的有害反應(yīng)。ADR 增加了患者用藥過程中非疾病因素導(dǎo)致的發(fā)病率和病死率。伴隨藥品種類日益增多，其發(fā)生率和致死率也逐年增加[1,2]。隨著人類基因和藥物基因組學(xué)的研究，發(fā)現(xiàn)ADR 與人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigens，HLA）相關(guān)。HLA 基因是人類基因組中主要免疫相關(guān)基因，與多種疾病相關(guān)，且有種族特異性。本文歸納ADR、HLA的定義和分類，以及各種藥物與各種HLA 基因的關(guān)系綜述成文，以提高醫(yī)藥工作者對HLA 與ADR 的認(rèn)識。

1 藥物不良反應(yīng)

藥物過敏反應(yīng)可分為6 個不同的類型，其中，A 型發(fā)病是基于藥物遺傳學(xué)，可預(yù)測，占藥物不良反應(yīng)的80%，常引起肝功能、腎功能及凝血功能障礙。B 型是基于患者的遺傳和免疫反應(yīng)性，不可預(yù)測，常導(dǎo)致高死亡率。B 型因參與的主要細(xì)胞不同而出現(xiàn)不同的臨床表現(xiàn)，其中主要由B 細(xì)胞參與的。T 細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)型超敏反應(yīng)，臨床表現(xiàn)不一。

2 HLA 等位基因

HLA 復(fù)合物是人體決定基因易感性和調(diào)控特異性免疫應(yīng)答的主要系統(tǒng)。位于第6 號染色體短臂6p21.3 區(qū)，可分為三個亞區(qū)，即Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型。MHC Ⅰ，被CD8+T細(xì)胞識別，主要由三個基因組成，即HLA-A、HLA-B 和HLA-C，編碼他們的同名蛋白。MHC Ⅱ，被CD4+T 細(xì)胞識別，由六個基因組成，即HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DQA1、HLA-DQB1、HLA-DRA 和HLA-DRB1。MHC Ⅲ位于Ⅰ類基因和Ⅱ類基因之間，包括補(bǔ)體和細(xì)胞因子，如補(bǔ)體B 因子（complement B factor，CFB）、腫瘤壞死因子家族基因及21 羥化酶基因（CYP21）等。目前已發(fā)現(xiàn)HLA 基因尤其是HLA-B，與藥物不良反應(yīng)具有明顯的相關(guān)性，且有明顯的種族特異性[3,4]。

3 藥物不良反應(yīng)與HLA 基因

3.1 別嘌呤醇與HLA-B5801

別嘌呤醇主要用于治療痛風(fēng)和高尿酸血癥。在初次口服別嘌呤醇的患者中，每年有0.4%的患者會發(fā)生過敏反應(yīng)，其中半數(shù)以上患者需住院治療[5]，而這些住院患者存在相當(dāng)高的死亡率，約為0.39%。研究表明，在漢族人中，HLA-B5801 基因可作為別嘌呤醇所誘導(dǎo)的嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)的基因標(biāo)記[6，7]。這種相關(guān)性，相繼在其他人群中得到驗證。

3.2 阿巴卡韋和HLA-B5701

阿巴卡韋是一種核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制物，用于治療免疫缺陷病毒感染（human immunodeficiency virus，HIV）患者，其中有5%-8%的患者在治療開始的2-6 周會發(fā)生不良反應(yīng)。呼吸道癥狀發(fā)生在30%左右，極少數(shù)患者可引起更嚴(yán)重的反應(yīng)[3]。研究認(rèn)為，藥物或者其代謝產(chǎn)物與HLA 多肽形成復(fù)合物，通過X 線晶體成像和結(jié)構(gòu)分析分析了阿巴卡韋-抗原-HLAB5701 復(fù)合物，這些研究發(fā)現(xiàn)HLA-B5701 分子抗原結(jié)合槽的化學(xué)結(jié)構(gòu)發(fā)生了改變，使新的抗原能夠活化T 細(xì)胞，釋放炎癥因子，誘導(dǎo)過敏反應(yīng)。

3.3 抗生素誘導(dǎo)的藥物性肝炎與DRB1＊15:01-DRB5＊01:01-DQB1＊06:02 和HLA-B5701

阿莫西林克拉維酸鉀（AC）可引起藥物性肝炎，患病者的住院率達(dá)到10%-13%。Hautekeete 等[8]首次報道了歐洲人中AC 誘導(dǎo)的藥物性肝炎與HLA 的相關(guān)性,與健康對照組相比，作者在AC 誘導(dǎo)的藥物性肝炎患者中發(fā)現(xiàn)了DRB1*15:01-DRB5*01:01-DQB1*06:02 單倍體。最近的一項研究通過對201 名患者執(zhí)行全基因組關(guān)聯(lián)分析研究（genome wide association analysis，GWAS），再次確認(rèn)了AC 誘導(dǎo)的藥物性肝炎與DRB1*15:01 基因之間存在相關(guān)性。氟氯西林廣泛用于葡萄球菌感染的治療，也是引起藥物性肝炎的常見原因。研究表明，氟氯西林誘導(dǎo)的藥物性肝炎與HLA-B5701 之間存在緊密關(guān)聯(lián)[9]。

3.4 卡馬西平和奧卡西平藥物反應(yīng)與HLA-B-15:02、HLA-A-31:01 的相關(guān)性

卡馬西平主要用于治療癲癇、三叉神經(jīng)痛和躁郁癥。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在服用卡馬西平患者引起SJS/TEN 不良反應(yīng)的患者中，HLA-B-15:02 基因表達(dá)較高。研究發(fā)現(xiàn)，7.7% 的患者HLA-B-15:02 陽性,這些患者建議選擇其它藥物代替治療。結(jié)果出現(xiàn)皮膚受累的現(xiàn)象明顯降低[10]。在HLA-B-15:02 基因攜帶率相對較低的人群中，HLA-A-31:01 基因與卡馬西平誘導(dǎo)的藥物反應(yīng)具有顯著的相關(guān)性。

奧卡西平與卡馬西平相比，其所引起的藥物不良反應(yīng)比較輕，幾乎不會導(dǎo)致患者死亡。因此，常作為卡馬西平的備選藥。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)HLA-B-15:02 與SJS/TEN 存在顯著的相關(guān)性。結(jié)果表明，盡管奧卡西平的藥物不良反應(yīng)較卡馬西平輕，但是，對于HLA-B-15:02 攜帶率較高的患者[11]，建議做基因篩查試驗。

3.5 奈韋拉平與HLA-C04:01、HLA-DRB101:01、DRB101:02、HLA-C08-B14 基因

奈韋拉平治療HIV 患者,約5%出現(xiàn)了藥物不良反應(yīng)。在非洲、亞洲和歐洲人口中，奈拉韋平導(dǎo)致的DRESS 和SJS/TEN 不良反應(yīng)中，患者攜帶有相同的HLA-C04:01 風(fēng)險等位基因。但是HLA 風(fēng)險基因與DRESS 的相關(guān)性，具有種族差異。HLA-DRB101:01 和DRB101:02 基因與非洲、亞洲和歐洲藥物不良反應(yīng)中的肝臟相關(guān)，HLA-C08-B14與白種人嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)。

3.6 抗甲狀腺藥物引起的粒細(xì)胞缺乏癥和HLA-B38:02、HLA-DRB1 08:03

抗甲狀 腺藥物(antithyroid drugs，ATDs) 是Graves病(Graves disease，GD)的基礎(chǔ)治療藥，據(jù)報道ATDs 可引起的粒細(xì)胞缺乏癥，很可能會危及患者的生命。Chen 等[12]發(fā)現(xiàn)了抗甲狀腺藥物引起的粒細(xì)胞缺乏癥與HLA 基因間的遺傳聯(lián)系。首先，他們對GD 患者中出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏的患者進(jìn)行了HLA 基因中的6 個經(jīng)典的基因座位分型。結(jié)果ATD 誘導(dǎo)的粒細(xì)胞缺乏與HLA-B38:02 和HLA-DRB1 08:03 具有顯著的相關(guān)性。

4 小結(jié)

HLA 基因在藥物不良反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，大多數(shù)與HLA 相關(guān)的藥物不良反應(yīng)都具有種族特征特異性，這可能是由于不同群體間HLA 等位基因攜帶率不同。HLA 相關(guān)的藥物反應(yīng)除了具有種族特異性，本研究還發(fā)現(xiàn)：（1）同一個基因座位會引起的不同的藥物不良反應(yīng)；（2）不同的基因座位會導(dǎo)致相似的藥物不良反應(yīng)。

對許多HLA 等位基因來說，與藥物不良反應(yīng)的聯(lián)系僅僅是通過流行病學(xué)研究確定的。然而，了解其發(fā)病的潛在的免疫機(jī)制，在分子水平上消除或拮抗致敏及致敏過程的中介因素，矯正特異質(zhì)患者的異常基因，在基因水平上達(dá)到對這類疾病的根治，成為今后的主要研究方向。

綜上所述，HLA 等位基因參與藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，理解兩者之間的相互作用，在每個患者用藥前進(jìn)行相關(guān)基因型的檢測，依據(jù)患者的基因型優(yōu)化給藥方案，可以確保藥物管理的有效性和安全性。