肝癌微血管癌栓術前診斷的研究進展

王云豐，田大廣

（昆明醫科大學第二附屬醫院肝膽胰外科一病區，云南 昆明）

關鍵字：肝細胞肝癌；微血管侵襲；術后復發；進展

0 引言

肝細胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是全球第六大常見惡性腫瘤，也是全球上升最快的癌癥相關死亡原因。其中手術切除、肝移植以及消融（射頻及微波消融）是確定的治療方法，接受根治性手術切除的患者中5 年復發率為高達70%[1]。研究表明，血管侵襲的存在是早期HCC 復發和預后的重要決定因素[2]。血管侵襲分為微觀和宏觀兩類。后者由大體組織評估或影像學檢查確定，而微血管侵襲(microvascular invasion，MVI)由腫瘤和周圍肝組織的組織學評估確定。MVI 表現為門靜脈系統和肝靜脈系統中惡性細胞的小血栓。MVI 已被廣泛證明是HCC早期復發的預測因子，與較高的復發率相關。因為MVI 的診斷只有術后行病理檢查才可明確，所以MVI 的重要性經常會被忽視，故術前預測MVI 對于在肝移植和肝切除術前是必要的，這可能改善總體生存率。本文總結了最近關于MVI 術前預測的相關指標。

1 影像學上預測MVI

超聲造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）上的清除率，根據清除的開始時間，對四種清除模式進行了分類：快速、門戶、延遲和緩慢。快速清除中存在兩個或兩個以上腫瘤和或腫瘤大小≥5cm 被確定為微血管入侵的獨立術前預測器，并CEUS 在腫瘤分化方面上亦有一定有效性，分化良好HCC 與其他HCC 中的靈敏度、特異性和準確性分別為98%、78%和96%。因此，CEUS 的清除率在識別具有良好分化的HCC 患者方面可能發揮作用。

肝臟的增強CT 預測了MVI。研究發現在CT 表現中腫瘤邊緣不規則性以及腫瘤包膜不完整是預測MVI 的重要指標[3]，可識別88% 以上的MVI 陽性病例，特異性為76.8%-79.2%。在計算斷層掃描（CT）中，通過測量腫瘤和正常肝組織中的肝動脈血流、門靜脈血流和灌注指數可預測MVI,其中靈敏度可達77.8%；特異性高達86.8%。

術前彌散加權成像（diffusion-weighted imaging，DWI）可預測肝細胞肝癌的MVI，通過測量了腫瘤的均值和最小表觀彌散系數（apparent diffusion coefficient，ADC）來預測。在一項術前MR 圖像回顧性分析318 例經手術病理證實的HCC 患者中，發現最小ADC（Min ADC）在預測MVI 時顯示出62.56%的靈敏度和65.42%的特異性，而平均ADC 提供了79.15%的靈敏度和特異性50.47%，Min ADC 與平均ADC 之間在MVI 預測中的診斷性能無顯著差異。然而在其他研究中證實均值和最小ADC 值與病理等級呈負相關[4]，故DWI 術前可提供預測HCC MVI 的定量參數。

近來一項前瞻性的研究評估擴散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）在預測MVI 和HCC 組織學等級的診斷功效[4]，研究結果發現DKI 衍生的平均表觀峰度系數（mean apparent kurtosis coefficient，MK）值優于傳統的ADC 值，用于預測HCC 的MVI 和組織學等級，并且與腫瘤早期復發的風險增加有關。其中當高均峰度值與不規則圓周增強相結合時亦是HCC 中MVI 的潛在預測性生物標志物[5]。

體內非相干運動（intravoxel incoherent motion，IVIM）擴散加權成像測定真實擴散系數（D 值），IVIM 直方圖分析可用于預測MVI。D 值的第5 個百分位數對于預測HCC 的MVI 有重要意義。在術前IVIM DW 成像中腫瘤呈不規則形狀和D 值是MVI 的獨立預測變量。結合形狀不規則和D 值兩個因素，在預測MVI 中可獲得94.4%的靈敏度和63.6%的特異性。

增強MRI 可預測MVI，在增強MRI 上觀察到腫瘤呈環狀、不規則和瘤周強化可以作為MVI 的術前預測的一種方法。Kim Ka 等研究發現增強MRI 預測MVI 特異度38.3%；靈敏度高達93.2%。

術前高氧酸增強型MR 成像通過觀察動脈內增強，腫瘤邊緣不平滑，膽汁低強度在一定程度上可預測HCC 中的MVI，術前呈像預測MVI，特異性大于90%，其中成像檢測到腫瘤內脂肪可能與HCC 的MVI 風險呈負相關[6]。

此外，有研究報道18F-FDG PET/CT 攝取增加可預測MVI，18F-FDG。其次在18F-FDG 中發現腫瘤邊緣不平滑在一定程度上可預測MVI[7]。

2 血清指標預測MVI

Min JH 等已經證明，高血清甲胎蛋白（alphafetoprotein，AFP）是與HCC 中MVI 存在相關的重要標記物。其中特別是AFP 水平超過400 ng/ml 與MVI 顯著相關。肝癌分泌一種異常凝血酶原，研究發現PIVKA-II 水平>90 m AU/ml 是MVI 的獨立預測變量，高PIVKA-II 組織表達與MVI 的存在顯著相關。當PIVKA-II 免疫染色與PIVKA-II 血清水平結合時，MVI 診斷的敏感性和特異性分別從70% 提高到87% 和63% 至90%。Liu 等[8]研究發現血清miR-125b 可用于預測HCC 患者的MVI，對miR-125b 進行定量，其特異性51.32%，靈敏度87.50%，幾乎等于AFP 和腫瘤大小組合建立預測。

凝血酶原脫-γ-羧基凝血酶原（desgamma carboxy prothrombin，DCP）血清水平是一種MVI 預測變量，MVI預測系統靈敏度為75%，特異性為85%。

高ciRS-7 的表達與MVI 關系密切[9]，ciRS-7 可能是肝MVI 的生物標志物。FoxM1 和KIAA0101 在HCC 中與MVI 進行了提升，在一定程度可預測MVI。

低水平的白蛋白、較高的血小板與淋巴細胞比（platelet to lymphocyte ratio，PLR）是HCC 中MVI 的獨立預測因子。檢測的HBV DNA 復制量可預測MVI，同時HBV DNA 復制水平是HCC MVI 形成的獨立危險因素，抗乙肝病毒治療對MVI 的形成具有抑制作用，且手術前HBV DNA2000 IU/ml 或以上與無病生存和整體存活率有顯著關聯[10]。

3 綜合預測MVI

從上可見，單獨從血清或影像學預測MVI 有一定的局限，近來有研究結合影像及血清的相關指標來預測MVI。

Shirabe 等[11]的MVI 評分系統，包括腫瘤大小、血清DCP 水平和正電子發射斷層掃描值上的標準化吸量值（SUV max）最大值，當腫瘤大小為3.6cm、SUV max 為4.2及血清DCP 水平為101 m AU/ml 時，獲得最大靈敏度和特異性，可精確預測MVI。

米蘭臨床評分系統可很好的預測MVI，它結合了血清及影像學的資料[12]，包括AFP、DCP、腫瘤大小和Gd-EOB-DTPA 增 強MRI，其中研 究發現AFP >95ng/ml，DCP>55 m AU/ml，腫瘤大小>2.8cm 以及Gd-EOB-DTPA增強MRI 中的腫瘤邊緣不光滑可更好的預測MVI。

4 小結

目前尚無術前無創檢測MVI 的方法，這限制了其在臨床應用指導治療。多個研究小組正在研究MVI 檢測的血清學和放射學技術，盡管大多數提出的方法無法用于主流臨床應用，希望不久的將來會有一種可靠的MVI 檢測方法用于臨床指導治療。