脛骨高位截骨術后軟骨再生影響因素的研究進展

張潤杰，王浩浩，蘆升升，劉澤，張民

(山西醫科大學第二醫院骨科，山西 太原 030001)

膝關節骨關節炎(knee osteoarthritis，KOA)是全球公認的一種致殘疾病。研究顯示我國有癥狀的KOA的發病率為8.1%，并且KOA的患病率隨著年齡增長呈上升趨勢[1]。KOA是整個關節的疾病改變，如滑膜、半月板、周圍韌帶的病變以及典型的關節軟骨退行性病變等。關節軟骨屬于透明軟骨，有著緩沖和傳導壓力等作用，由于其沒有血管、淋巴和神經分布，它的自我修復能力十分有限[2]。

脛骨高位截骨術(high tibial osteotomy，HTO)自1958年由Jackson提出并作為骨關節炎的治療手段后，經過數十年的發展，臨床療效已得到廣泛認可[3]。對于術后功能要求較高、較活躍的單間室骨關節炎患者是合適的手術方式，可以盡可能保留患者自身的關節，推遲甚至終身避免行全膝關節置換術(total knee arthroplasty，TKA)[4]，并且大量研究已經證實，患者術前內側間室磨損的軟骨在HTO術后可以實現再生[5-6]。經組織學檢查發現HTO術后的新生軟骨為纖維軟骨[7]，雖然從生物力學和生化特性來看，新生的纖維軟骨與天然的透明軟骨都存在差異，但是可以明確HTO術后已經阻止了內側間室軟骨的進一步退化。

HTO術后軟骨再生的影響因素是多樣的，如術后的下肢力線、術前軟骨損傷的嚴重程度、體重指數(body mass index，BMI)、股骨內側髁(medial femoral condyle，MFC)和脛骨內側髁(medial tibial condyle，MTC)解剖差異、關節線傾斜、細胞因子及分子水平、軟骨對吻損傷及年齡與性別等。研究這些影響因素，對改善HTO術后患者的軟骨再生水平有重要意義。本文通過回顧過去的文獻研究，對這些影響因素展開綜述。

1 術后的下肢力線

膝關節骨關節炎的發展與異常的膝關節力線密切相關[8]，這可能是生物力學改變導致膝關節內不同區域的壓力負荷分配不均引起的。最近的一項研究表明，膝關節內翻與KOA的發病率無關，但是與KOA的疾病進展明確相關[9]。HTO通過糾正力線，減輕了膝關節內側過度的負荷，是緩解單間室骨關節炎的一種有效手術方式[10]。Trad等[11]通過有限元分析研究HTO術后矯正角度對關節軟骨負荷的影響，發現術后下肢力線矯正到外翻4.5°可以使膝關節內外側間室的壓力達到平衡，從而顯著減輕內側間室的負荷并阻止KOA的進展。而關于如何做到精準調整下肢力線，3D技術的不斷發展為此提供了幫助。3D重建測量技術使得術前力線的測量更為精準[12]，且3D打印截骨導板的使用為HTO術中實現更精準的力線調整提供了技術支持[13]。

關于HTO術后將下肢力線矯正到多少對軟骨再生是最有利的，一些學者進行了相關研究。Kumagai等[6]對131例KOA患者給予了HTO治療，術后下肢外翻角度平均為(5.4±2.9)°，結果發現術后矯正外翻角度越大的患者，軟骨再生的發生率越高。Kim等[14]研究了104例KOA患者，術前平均內翻角度為(6.0±2.2)°，HTO術后矯正到外翻平均(1.8±3.2)°，結果表明術后矯正角度越大的患者軟骨再生情況越好。Koshino等[15]對115例患者的146膝行HTO治療，術后2年行關節鏡檢查發現，在132例術后外翻角度≥5°的膝中，46例(34.8%)顯示出軟骨完全再生；而在13例術后外翻角度≤4°的膝中，只有1例(7.7%)顯示軟骨完全再生，該研究結果預測，HTO術后矯正到外翻大于5°對于軟骨再生有重要意義。如果力線矯正不足，不能很好地實現軟骨再生[16]，但是Tsukada等[17]研究發現相較于適度矯正，過度矯正在軟骨再生方面也沒有明顯的優勢，過度矯正組術后股脛角(femorotibial angle，FTA)平均為(165±1)°，中度矯正組術后FTA平均為(170±2)°，兩組間在軟骨再生方面并沒有差異。Jung等[5]的研究發現，過度矯正的患者，軟骨再生的表現要劣于適度矯正的患者，他們發現術后矯正角度在外翻0°～6°之間要比殘留內翻及外翻>6°者表現出更好的軟骨再生。此外，HTO將內翻膝矯正到外翻后，可能會引起潛在的外側骨關節的進展。Kwon等[18]研究發現，膝內翻的患者在行HTO術矯正到膝外翻后，有53%的患者表現出了外側半月板的漸進性退化。因此，為了實現更好的軟骨再生以及盡量避免外側間室的KOA進展，HTO術后將下肢矯正到適度外翻可能是最合理的選擇。

2 BMI

一般認為BMI大于30 kg/m2、可能存在前交叉韌帶功能不全、年齡超過60歲的患者，存在HTO術后預后不良的風險，但是這些情況并沒有被明確列為手術禁忌證。肥胖既增加了患膝關節疾病的風險，又影響了手術結果。有學者甚至研究發現當BMI大于30 kg/m2時，HTO手術的失敗風險會提高10倍[19]。Kim等[14]對104例膝關節行HTO治療，這些患者的BMI平均為(26.1±2.3)kg/m2，并在術后2年取出鋼板時發現，MFC側的軟骨再生達到了72%，MTC側的軟骨再生達到了55%，發現較輕的體重有利于軟骨的再生，且MFC側的軟骨再生尤為明顯。Kumagai等[6]的研究也表明患者較輕的體重與HTO術后更好的軟骨再生相關。最近Tuhanioglu等[20]對18例BMI大于30 kg/m2的骨關節炎患者行HTO治療并進行了相關研究，結果表明正確的手術技術聯合快速、系統的減肥治療，有利于患者獲得較好的臨床結果。因此，較小的BMI更有利于HTO術后軟骨再生，體重較大的患者進行科學的減肥無論對于臨床改善還是軟骨再生都是有益的。

3 術前軟骨損傷的程度

已經有一些研究證實了術前損傷程度不同的軟骨，在HTO術后的恢復程度上存在差異。Kim等[21]研究發現術前骨關節炎Kellgren-Lawrence(KL)分級4級的患者HTO術后的軟骨再生情況較差。然而更多的學者研究發現術前軟骨損傷程度較重的患者，HTO術后軟骨再生情況更好。Wakabayashi等[7]對73例患者給予HTO手術治療，術后1年行關節鏡檢查發現，在軟骨再生的發生率上，軟骨術前損傷較重的組明顯高于術前損傷較輕的組。Koshino、Tsukada及Kumagai等的研究也得到了相似的結論：與膝關節軟骨退變較輕的患者相比，軟骨退化嚴重的患者在HTO術后有著更好的再生情況[6，15，17]。關于該結果，可能是因為全層軟骨的丟失會使骨髓內巨噬細胞、內皮細胞及間充質細胞更容易進入關節內，從而更利于軟骨再生[22]。因此，術前損傷較重的關節軟骨，在術后可能會實現更好的軟骨再生。

4 MFC與MTC的解剖差異

人體的膝關節包括脛股關節與髕股關節，其中脛股關節的內側由MFC與MTC構成。MFC在解剖上是一個前后徑大于左右徑的凸起的長半球形關節頭，而MTC在解剖上是一個較脛骨外側髁深的關節窩，在膝關節屈伸的過程中，兩者表現為相對滑動與滾動，由于兩者在解剖上存在差異，膝關節做屈伸運動時負荷的承載點也發生著動態變化。Kumagai等發現，患者HTO術后MFC側的軟骨再生率達到了71%，而MTC側為51%，盡管都達到了半數以上的軟骨再生，但是MFC側還是明顯高于MTC側[6]。Kim等[14]的研究得到了極其相似的結果，104例膝關節行HTO治療，術后2年取出鋼板時，MFC側的軟骨再生率為72%，MTC側的軟骨再生率為55%。Akizuki等[23]的研究也得到了相同的結論，他們認為隨著膝關節的屈伸，負荷的接觸位置在MFC上是不斷變化的，而在MTC上則相對更穩定，從而在一定程度上影響了MTC上的軟骨再生。因此，由于MFC與MTC解剖上的差異，MFC側較MTC側軟骨再生情況可能會更好。

5 關節線傾斜

在存在嚴重膝內翻畸形的患者中，通常股骨與脛骨同時存在畸形，單側截骨可能會引起關節線的傾斜，并且關節線傾斜會增加關節面的剪切力[24]，影響術后的效果，而采用股骨脛骨雙截骨可以在一定程度上避免由于這種原因引起的關節線傾斜[25]。Coventry認為關節線傾斜保持在10°以內是可以接受的[26]，但是Babis等[27]認為，在截骨設計時應將關節線傾斜角保持在5°以內。關于關節線傾斜是否會影響HTO術后軟骨的再生，Kim等[21]做了相關研究，他們對62例膝關節行HTO治療，術后的平均關節線傾斜角為(3.2±3.0)°，隨訪了2年時間，并在術后平均(22.6±4.8)個月時行二次關節鏡檢查發現，關節線傾斜小于5°的患者比大于5°的患者顯示出了更好的軟骨再生。因此，關節線傾斜較大是HTO術后軟骨再生的負面因素。

6 細胞因子及分子水平

骨關節炎的發病機制被認為是由遺傳、機械和環境因素引起的復雜的、多因素的過程，并且在骨關節炎的致病過程中炎癥因子與分子水平的紊亂已經越來越引起關注[28]。

炎癥因子可以破壞軟骨細胞合成與分解的平衡。白細胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-6及IL-17都對關節軟骨有損害作用，且在KOA患者中的水平明顯高于健康人群[29，30]。白玉明等[31]對26例患者行HTO治療，檢測了他們術前與術后6個月時血漿與患膝滑液內這三種炎癥因子的水平含量，與正常人群進行了對比，結果發現，患者術前的炎癥因子水平明顯高于健康人群，術后6個月時雖然仍未降至健康人群的水平，但較術前已明顯下降。此外，患者在HTO術后，膝關節內蛋白聚糖表位、成纖維細胞生長因子2(fibroblastgrowth factor 2，FGF-2)及前膠原肽都有所增加[32-33]，而這些因子都有利于軟骨的再生[34]。

在分子水平上，研究發現，微小核糖核酸(miRNAs)是一種非編碼核糖核酸，在轉錄后可調節基因表達，并且發現miRNAs與軟骨的退化存在相關性[35，36]。Kwak等[37]研究發現HTO術后的患者，關節液中有兩種miRNAs(miR-30c-5p和miR-23a3p)的表達較術前存在顯著差異，而這兩種miRNAs都與骨關節炎的進展有關。

因此，HTO術后整個關節環境的改變，如細胞因子與分子水平上的改變，促進了關節軟骨的再生。

7 軟骨對吻損傷

股骨與脛骨的接觸區同時存在軟骨病變——對吻損傷，對吻損傷是軟骨修復預后不良的因素之一，這一結論在自體骨軟骨細胞移植(autologous chondrocyte implantation，ACI)治療軟骨損傷的相關研究中已經得到了證實[38]。Kim等[21]研究發現，如果患者術前在股骨及脛骨側存在直徑大于1.5 cm的軟骨對吻損傷，其HTO術后的軟骨修復率要明顯降低。因此，術前存在直徑較大的對吻損傷的軟骨病變區域，HTO術后的軟骨再生情況預測較差。

8 年齡與性別

研究認為年齡對于HTO術后的預后存在影響，當年齡大于56歲時，手術的失敗風險會提高5倍[19]。相關學者對年齡是否會影響HTO術后的軟骨再生做了研究。Kim等[14]認為較年輕的患者HTO術后軟骨再生表現更好，但是Kumagai等[6]研究認為年齡并沒有影響。雖然有研究認為女性性別是軟骨治療的負面預后因素[39]，但是Kumagai等[6]的研究發現性別并不影響HTO術后的軟骨再生。關于年齡與性別是否會影響HTO術后軟骨再生，仍需進一步的研究來明確。

綜上所述，HTO術后軟骨再生的影響因素是多樣的，適度的外翻矯正、較小的BMI、術前軟骨損傷程度較重、關節線傾斜較小有利于術后的軟骨再生，此外，由于MFC與MTC的解剖差異，MFC側較MTC側軟骨再生情況更好；術前存在直徑較大的軟骨對吻損傷的病變區域軟骨再生情況較差；HTO術后膝關節內環境如細胞因子與分子水平上的改變也促進了軟骨再生。關于年齡與性別是否會影響HTO術后軟骨再生目前仍不明確，需要進一步的研究來得知。