腫瘤相關性膜性腎病發病機制的研究進展

沈超，包蓓艷通信作者)

(1.寧波大學醫學院，浙江 寧波 315000；2.寧波市鄞州區第二醫院，浙江 寧波 315100)

0 引言

膜性腎病(membranous nephropathy, MN)是指腎小球基底膜上皮細胞下免疫復合物沉積伴基底膜彌漫增厚為特征的疾病，其中發病原因不明者為特發性膜性腎病[1]，約占75%。大約25%的膜性腎病繼發于自身免疫性疾病、惡性腫瘤、乙型病毒性肝炎、藥物毒性等[2]，稱為繼發性膜性腎病(secondary membranous nephropathy, SMN)。近幾十年來，惡性腫瘤與膜性腎病的關系已經得到了很好的確立，但目前依舊沒有一種通過臨床表現、實驗室檢查、形態學特征來診斷腫瘤相關性膜性腎病的方法。

1 M-MN的患病率

1966年，Lee等[3]發現了腎病綜合征和惡性腫瘤之間存在一定的聯系，約11%的患者有潛在性癌癥，并且主要集中在MN患者中。Lefaucheur等[4]在2006年的一項回顧性研究中發現240例MN患者中，有24人在腎活檢時或1年后患有惡性腫瘤，癌癥的發病率為10%，最常見的部位是肺(8例)和前列腺(5例)。與普通人群相比，所有年齡組患者無論男女，癌癥的發病率高10倍左右。Napat等[5]在2014年的一項Meta分析顯示：785名膜性腎病患者中合并惡性腫瘤有67例，其中肺癌22例(26%)、消化道腫瘤14例(17%)、前列腺腫瘤13例(15%)、血液系統腫瘤12例(14%)、乳腺癌6例(7%)，平均年齡為(66±7)歲，男性占66%，在診斷MN之前發現癌癥的占20.6%。張義德等[6]在2008年報道了1例肺癌合并膜性腎病的患者，在腫瘤切除后1個月內尿蛋白迅速下降并轉陰，隨訪4月尿蛋白持續陰性直至血漿白蛋白恢復正常。而另一例結腸癌伴淋巴結轉移合并膜性腎病患者經過化療后腎病無緩解。張鐸等[7]在2013年報道了3例胃腸道腫瘤相關膜性腎病，1例胃癌切除后腎病緩解，10月后胃癌復發轉移時腎病也復發。1例結腸癌術后2周尿檢轉陰，腫瘤標志物下降。1例在診斷膜性腎病行免疫抑制治療后10個月時發現結腸癌，化療后24h尿蛋白較前下降。

2 發病機制

2.1 PLA2R、THSD7A

Beck等[8]在2009年發現磷脂酶A2受體(M-type phospholipase A2 receptor，PLA2R)是約70%原發性膜性腎病的靶抗原，血清PLA2R還可用于檢測疾病的活動、評估治療反應和預后。Hoxha等[9]在2014年的一項前瞻性研究中表明，PLA2R自身抗體與蛋白尿的量有關。鑒于還有約30%的MN患者PLA2R呈陰性，Tomas等[10]在2014年利用Western blotting對154份PLA2R陰性的血清樣本進行篩選，從15份樣本中識別出一種250kDa的蛋白質，質譜鑒定為1型血小板反應蛋白7A域(thrombospondin type-1 domain-containing 7A，THSD7A)。研究表明，PLA2R陰性患者中約10%檢測出THSD7A陽性。Haxthausen等[11]的一項研究顯示：76例PLA2R陽性MN和41例THSD7A陽性MN患者(包含23例癌癥患者)的IgG4抗體均為陽性，這表明M-MN與PLA2R/THSD7A相關性膜性腎病之間可能存在一條共同的通路。

PLA2R和THSD7A均被認為是IMN的靶抗原，繼發性膜性腎病中一般檢測不出PLA2R。有報道稱，約20%-30%合并癌癥的MN患者中可檢測到PLA2R和PLA2R血清抗體。Lionaki等[12]的一項研究，41例合并腎小球疾病的惡性腫瘤患者中，PLA2R的陰性率為93.3%。Zhang Dan等[13]的研究顯示：257例MN患者中12例合并惡性腫瘤，其中PLA2R陽性的有4例，THSD7A檢測均為陰性。MN合并腫瘤患者腎小球PLA2R和IgG4沉積及血清PLA2R抗體陽性率明顯低于不合并腫瘤患者。提示PLA2R陰性可能是更準確篩查MN患者潛在惡性腫瘤的有用線索。Hoxha等[14]報道了一例MN合并膽囊癌的患者，腎組織和腫瘤組織THSD7A均為陽性，予吉西他濱+順鉑方案化療后，血清THSD7A抗體迅速下降，隨訪7個月后，腎病獲得了緩解。由此受到啟發，Hoxha[15]的研究中發現，1276例MN患者中血清THSDTA抗體陽性40例，其中惡性腫瘤8例(20%)。這一數據超過PLA2R陽性患者的腫瘤發病率。Taguchi等[16]在2019年首次報道了1例77歲的男性患者，在直腸癌切除后被診斷為THSD7A相關性MN，腎組織和直腸癌組織中THSD7A染色均陽性，轉移淋巴結THSD7A染色顯示其也在在次級淋巴濾泡內沉積，提示這兩種疾病相關。Zhang等[17]報道一例罕見的腫瘤合并膜性腎病，血清PLA2R抗體檢測陰性，排除繼發性因素后，CT發現一個7.6cm長的十二指腸神經鞘瘤，病理研究表明，THSD7A在腎組織和神經鞘瘤中均呈陽性表達。Zhang[18]的一項針對MN合并癌癥患者PLA2R和THSD7A的研究，給了我們新的啟發。36例MN合并膜性腎病患者分為PLA2R陽性14例(IgG4陽性13例，腎小球THSD7A陽性1例)和PLA2R陰性22例(IgG4陽性10例，腎小球THSD7A陽性2例)。有腫瘤標本的9例患者中，5例(56%)檢測出THSD7A陽性，并且首次報道了1例腎臟組織THSD7A和肺癌組織THSD7A雙陽性的患者，在腫瘤切除后腎病獲得了完全緩解。以上所闡述的研究均顯示了PLA2R和THSD7A與腫瘤相關性膜性腎病的發病機制存在著復雜的聯系。Hanset等[19]的一項回顧性多中心的隊列研究，其中PLA2R陽性的MN患者117例，THSD7A陽性MN患者6例，PLA2R和THSD7A雙陰性MN患者54例，合并腫瘤 的 分 別 為14例(12%)、3例(50%)、13例(24%)。THSD7A相關MN的癌癥風險為PLA2R陽性MN的5倍，且治療后都獲得了不同程度的緩解。Wang等[20]在一項研究中得到了不同的結論，在44名MN合并腫瘤患者中有18例(41%)具有PLA2R抗體，僅只有1例(2%)具有抗THSD7A抗體。

2.2 NELL-1

Sethi等[21]在2020年發現了一種新的原發性膜性腎病的靶抗原神經表皮生長因子樣蛋白-1(neural epidermal growth factor-like 1 protein，NELL-1)，他們通過激光顯微解剖腎小球，然后用質譜鑒定PLA2R陰性的膜性腎病患者中的新抗原，發現了具有EGF樣重復序列的神經組織編碼蛋白NELL-1的光譜計數較高，NELL-1和IgG沿腎小球基底膜聚集和共存，表明NELL-1可能是IMN的靶抗原，定義了一種新類型的原發性膜性腎病，在梅奧診所的126例PLA2R陰性患者中有29例NELL-1陽性(合并腫瘤0例)，來自法國驗證隊列的3例NELL-1陽性的患者在診斷MN后均發現了惡性腫瘤，比利時驗證隊列的2例NELL-1陽性患者中有1例在診斷MN8個月后發現惡性腫瘤。此項研究未說明腫瘤組織中是否能發現NELL-1陽性，其與惡性腫瘤的關系有待進一步確定。Caza等[22]在5年的MN隨訪病例中，發現111例合并惡性腫瘤，其中35例為PLA2R陽性，4例THSD7A陽性，30例NELL-1陽性。因此，惡性腫瘤患者更有可能出現在PLA2R陽性的MN患者中。然而，與其他類型相比，惡性腫瘤的患病率在NELL-1陽性的患者中最高(30/91,33%)，其次為THSD7A陽性患者(4/37,10.8%)和PLA2R陽性患者(35/829,4.2%)。在30例NELL-1陽性的M-MN患者中，1例乳腺癌患者的乳腺切除標本和1例淋巴瘤患者切除的淋巴結標本中通過免疫組織化學染色可觀察到NELL-1陽性。

3 結語

腫瘤相關性膜性腎病的發病機制復雜，但可以肯定的是其與特發性膜性腎病的靶抗原存在著密切的聯系。根據前文所述及相關學者的研究[23]提出幾種可能：(1)目前已知的IMN的靶抗原就是腫瘤抗原的一種或者類似于腫瘤抗原，與抗體形成循環免疫復合物沉積于上皮下；(2)有一種未知的腫瘤抗原與針對其產生的抗體結合隨著血液循環沉積于上皮下；(3)存在一條未知的通路需腫瘤因子與靶抗原同時發揮作用。目前的不足：(1)缺少多中心大樣本的研究，由于隨訪時間跨度長，無法同時獲得腎組織標本和腫瘤標本以作對比；(2)無法區分MN合并腫瘤和腫瘤繼發性膜性腎病的患者，可能導致陽性率降低，影響實驗結果；(3)目前的檢測方法和技術存在不足。NELL-1、EXT1/EXT2[24]、Semaphorin 3B[25]等新抗原的發現，也為腫瘤相關性膜性腎病的發病機制研究提供了新思路。