中醫藥治療痛風的研究進展

崔麗，朱紅梅，魯業東，魏琳琳，徐菁通信作者)

(貴陽強直醫院 風濕科，貴州 貴陽 550000)

0 引言

痛風和高尿酸血癥是常見的代謝性疾病，但目前對其發病機制尚不明晰，研究發現[5-6]遺傳因素、環境因素及腸道菌群均對體內尿酸水平有影響作用。根據《高尿酸血癥和痛風病證結合診療指南(2021-01-20)》[3]中提出的“亞臨床痛風”概念，認為痛風和高尿酸血癥是一個連續的病理過程，并將非同日兩次測量血尿酸水平升高超過420μmol/L即診斷為高尿酸血癥[4]。當機體嘌呤代謝紊亂尿酸生成過多，或對尿酸的排泄減少，都會導致體內尿酸水平上升。據此，目前臨床治療高尿酸血癥的降尿酸藥物主要有①抑制尿酸生成藥；②促進尿酸排泄藥；③促進尿酸分解藥。這些藥物的毒副作用嚴重，例如苯溴馬隆的肝毒性，別嘌醇可能引起的別嘌醇超敏反應綜合征等，不宜長期給病人使用[7]。

1 概述

痛風在中醫學中屬于痹癥的范疇。朱丹溪在《格致余論·痛風論》中描述痛風患者：“因血受熱已自沸騰，其后或涉冷水，或立濕地，或扇取涼，或臥當風，寒涼外摶，熱血得寒，污濁凝澀……”。《丹溪心法》述其病因：“肥人肢節痛，多是風濕與痰飲流注經絡而痛”。現代醫家朱良春提出了“濁瘀痹”的概念，分析病因為內里先天不足，正氣虧虛，經脈失養；外由感受外邪，邪痹經脈，氣血運行不暢[3]。周全認為痛風分為急性期和緩解期，在急性期以實證為主，發病多是過食膏粱厚味之品，超出脾胃運化能力，機體生濕熱發病；緩解期則以虛實夾雜為主，濕熱痹阻經絡，病久成痰成瘀，痰瘀作為病理產物又作致病因素導致疾病復發[2]。王顏剛等[3]提出痛風的發作是肝、脾、腎機能失調為本，痰飲、淤血、濁毒內蘊為標，但風寒濕熱之感性質不同，臨床應辨證論治。《中醫病證診斷療效標準》[1]根據痛風的癥候分濕熱蘊結證、瘀熱阻滯證、痰濁阻滯證以及肝腎陰虛證四種證型。

2 中醫藥治療痛風的研究

中醫學認為，痛風的病位主要在肝、脾和腎臟，病因病機與先天不足和多食肥甘厚味有關。中醫藥對于痛風的治療主要是運用中醫學的“整體觀念”和“陰陽平衡”等理論指導，根據個體差異進行辨證論治，使得痛風引發的整體機能受損狀態和關節局部炎癥狀態能更平穩地恢復正常，且患者尿酸水平達標。現代醫學研究認為中醫治療痛風的作用機制可能與減少炎癥因子含量，抑制核轉錄因子及炎性小體的表達，干預信號通路正常傳導和增加抑炎因子的含量與表達等相關[8]。

2.1 中藥內治

2.1.1 單味藥及中藥提取物治療

土茯苓為百合科植物光葉菝葜Smilax glabra Roxb.的干燥根莖，因其除濕解毒，通利關節的作用被廣泛用于風濕類疾病的治療。徐夢琪等[9]研究發現土茯苓中的花旗松素-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基-α-L-吡喃鼠李糖苷、黃杞苷、異黃杞苷和4-(吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)苯酚具有黃嘌呤氧化酶活性抑制作用，從而達到降尿酸的作用。研究表明IL-1β、TNF-α等炎癥因子是急性痛風性關節炎的主要促炎因子。丁瑞[10]通過動物實驗研究發現，土茯苓可顯著降低模型小鼠的血清尿酸、肌酐和尿素氮，并通過抑制黃嘌呤氧化酶的活性，下調腎臟尿酸陰離子轉運體1(URAT1)、葡萄糖轉運體9(GLUT9) mRNA和蛋白表達，抑制IL-1β、TNF-α表達，從而改善小鼠高尿酸血癥和腎功能下降。黃柏為蕓香科植物黃皮樹Phellodendron chinenseSchneid.的干燥樹皮，具有清熱燥濕，瀉火除蒸，解毒療瘡等功效。黃連為毛茛科植物黃連、三角葉黃連或云連的干燥根莖，有清熱燥濕，瀉火解毒的功效。研究表明[12]黃柏和黃連均能降低尿酸水平，有一定的抗痛風作用。王昱等[11]實驗研究發現，黃柏對高尿酸血癥小鼠降尿酸的作用可能是通過降低血TNF-α表達來實現。劉悅[12]對黃連和黃柏中的小檗堿進行提取，發現小檗堿可抑制黃嘌呤氧化酶活性，達到抗痛風作用，黃連和黃柏單用均有抑制黃嘌呤氧化酶活性的作用，且合用效果優于單用，但其發揮協同作用的成分還有待研究。萆薢為薯蕷科植物綿薯蕷Dioscorea septemloba Thunbt和薯蕷科植物粉背薯蕷Dioscorea hypoglauca Palibin的干燥根莖，具有祛下焦風濕、通腰膝、利關節、止痹痛的作用，是治療痛風性關節炎的臨床常用藥。研究表明，萆薢的主要成分為薯蕷皂苷及其他苷類，統稱為萆薢總皂苷[13]，其通過抑制黃嘌呤氧化酶活性以減少尿酸的合成[14]。此外，萆薢總皂苷在治療痛風性關節炎時還有減輕炎癥反應的作用，李國鶯[15]通過實驗研究得出其作用機制，萆薢總皂苷可下調TLR4/NF-κB信號通路TLR4、NF-κB、pro-IL-1βmRNA和關鍵蛋白(TLR4，MyD88及NF-κB)的表達，以減少細胞炎癥因子TNF-α以及IL-1β分泌而發揮抗炎作用。目前研究發現[16]，萆薢水提物能明顯改善腎功能，使腎臟組織中的TNF-α、MCP-1和ICAM-1表達、血清MCP-1均顯著降低，萆薢水提物發揮腎臟保護的作用還可能通過調控mOCT2表達，降低血清肌酐水平。其水提物還可促進mOAT1高表達并且抑制mURAT1表達，促進尿酸經尿液排出，降低血尿酸水平[16]。紫花地丁為堇菜科植物紫花地丁Viola yedoensis Makino的干燥全草，有清熱解毒，涼血消腫的功效。杜文迪等[19]運用網絡藥理學技術，推測紫花地丁中抗痛風的有效成分有東莨菪內酯、秦皮甲素、秦皮乙素三個香豆素類化合物，其中東莨菪內酯可抑制黃嘌呤氧化酶的活性，促進尿酸排泄，減少炎性因子的表達，起到抗痛風的作用。秦皮甲素和秦皮乙素可上調有機陰離子轉運蛋白(mOAT1)、有機陽離子/肉毒堿轉運蛋白(mOCT1-2、mOCTN1-2)的表達，降低血尿酸水平，達到抗高尿酸血癥的作用。

以上研究均表明部分單味中藥是通過抑制炎癥信號通路及炎性因子的表達、抑制尿酸的生成、促進尿酸排泄及保護腎功能等，起到防治痛風的功效。

2.1.2 中藥方劑對痛風的治療研究

復方威靈仙顆粒(威靈仙、土茯苓、萆薢、薏苡仁、川牛膝、丹參)為臨床治療痛風的常用方劑，呂崇山等[14]將篩選出的高尿酸血癥患者隨機分為復方威靈仙顆粒組和別嘌呤醇組，結果表明，復方威靈仙顆粒組與別嘌呤醇組在治療后，病人血尿酸均較治療前有顯著下降，且兩組對血尿酸的療效無顯著性差異，現代藥理研究其藥物組成認為，復方威靈仙顆粒可通過抑制體內尿酸的合成，促進尿酸的排泄，以及較好的抗氧化作用，以達到對痛風治療的效果。中藥復方濃縮劑“五苓痛風丸”(蒼術、黃柏、天南星、龍膽、川芎、白芷、桃仁、紅花、桂枝、羌活、靈仙、防己、神曲、茵陳、白術、茯苓、豬苓、澤瀉、土鱉蟲、積雪草、川牛膝、綿萆薢等)由《丹溪心法》中治療痛風的上中下通用痛風丸和《金匱要略》中的茵陳五苓散經辨證加減組合而成。溫少逸[17]通過實驗研究發現，五苓痛風丸對痛風的治療機理是通過下調NF-κB p65的表達，使參與調節炎癥反應的細胞間粘附分子ICAM1炎癥反應下降，致使與痛風相關的炎性因子IL-1β水平下降，最終達到炎癥減緩。證明此藥劑對尿酸鹽誘導的痛風性關節炎確有療效，能夠減輕炎性反應，并認為其劑量與療效在一定范圍內成正相關。四妙丸(蒼術、牛膝、鹽黃柏、薏苡仁)最早出自張秉成的《成方便讀》，現《中華人民共和國藥店》(2015版)中亦記載了此方。張燕[18]構建數據網絡分析，結果表明四妙丸中槲皮素、漢黃芩素、豆甾醇、吳茱萸次堿、小檗堿等16個化學成分作用于多靶點，參與調控RNA基因的轉錄水平及DNA基因的表達方式，從而調控包括炎癥、免疫相關的多條信號通路，如MAPK信號通路、NF-κB信號通路、Toll樣受體信號通路、NOD樣受體信號通路等發揮治療痛風的作用。

綜上，結合對中藥復方的現代藥理研究及臨床治療表現證明，中藥內服方劑治療痛風確有療效，尤其是抑制炎癥反應方面。但中藥復方成分復雜且受劑量影響，因此還需要更深入的挖掘和研究，以便發揮出更好的療效。

2.2 針刺療法

經絡是運行氣血、聯系臟腑與體表的通路，經脈氣血阻滯，不通則痛。腧穴作為臟腑經氣輸注出入的特殊部位，可反映疾病位置為針刺治療提供刺激點。針刺是通過刺激局部病變位置或特定腧穴來調和氣血、疏通經絡并調補陰陽，從而通則不痛達到治療疾病的目的。針刺療法取血靈活、操作安全且見效快無副作用，故被廣泛應用于臨床。針刺治療方法多樣，包括普通針刺、火針、電針、刺血療法、梅花針等[20-21]。研究者基于臨床數據分析，針刺治療痛風多以病變部位及脾經、胃經、大腸經為主，三陰交、足三里、陰陵泉、太沖、合谷、曲池、血海作為痛風的基本取穴，針刺補瀉主要以瀉法為主[24]，其中針刺放血療法更是通過放血降低患者體內尿酸水平，促進患者體內血液流動，其“急則治其標”的治療目的可快速緩解急性痛風性關節炎患者的癥狀[20,22]。現代實驗研究證明，針刺治療痛風的機制包括：①減輕炎癥反應，具體表現在減少促炎因子IL-1β、IL-8、IL-6、TNF-α等的釋放，增加抑炎細胞因子IL-4、IL-2、IL-12等的分泌，抑制環氧合酶2mRNA的表達，激活AMPK信號通路以減輕炎癥介質的表達和炎癥導致的組織損傷，降低血管通透性使大分子物質滲出減少，從而減輕關節腫脹等；②發揮鎮痛作用，研究者通過動物實驗發現，針刺可降低在急性痛風性關節炎發作時發揮致痛作用的鉀離子、5-羥色胺等致痛因子水平，針灸可抑制前列腺素的分泌，限制其對其他致痛介質的敏感性，提高痛閾；③促進受損細胞修復，增強機體細胞對抗炎癥損傷的能力，保護受損關節細胞；④降低尿酸含量，研究認為其機制是通過抑制黃嘌呤氧化酶活性和抑制腎小管對尿酸的重吸收，減少尿酸的生成和增加尿酸的排泄，最終降低尿酸水平[22-23,25]。

2.3 中藥外敷

中藥外敷為中醫治療中的一種傳統療法，通過在病灶或相應穴位外敷中藥，使藥物直接作用于病變部位起到治療效果。陸雯俊等[26]經臨床研究發現，如意金黃散(天花粉、大黃、姜黃、黃柏、白芷、木香、蒼術、陳皮、厚樸、生天南星、黃芩、臭梧桐子、黃連、生半夏、甘草)加減使用能夠有效調節急性痛風性關節炎患者體內尿酸代謝，抑制致炎因子IL-1β、TNF-α的表達，緩解關節疼痛的不適癥狀。王鶴亭[27]實驗研究發現，水晶丹(大黃、芒硝、紅花粉、白礬)能夠降低關節局部皮溫、減輕關節腫脹程度、抑制滑膜組織的炎癥細胞浸潤，對急性痛風性關節炎有較好的治療作用，作用機制可能是其抑制了IL-1β、TNF-α的表達水平。氧化應激是指機體在遭受各種有害刺激時，體內引起一系列的細胞毒性反應，進一步損傷組織的過程。氧化應激在急性痛風性關節炎的發生和發展中起重要作用，Nrf2-ARE是細胞內重要的抗氧化應激通路，其可改善或緩解因單鈉尿酸鹽晶體引起的氧化應激損傷。徐虔[28]通過實驗證明中藥外敷膏劑(黃柏、煅石膏、海桐皮、忍冬藤)可使急性痛風性關節炎大鼠體內Nrf2表達水平上調，促進Nrf2-ARE通路激活，進而增加抗氧化酶水平，達到抗氧化的作用并對急性痛風性關節炎大鼠的組織和細胞的損傷有防治作用。NALP-3炎性體直接調控急性痛風性關節炎的重要炎癥因子IL-1β的成熟和分泌，李揚等[29]人通過實驗發現威柏膏(威靈仙、黃柏、蒼術、乳香、沒藥、五加皮、冰片、當歸)可顯著降低滑膜組織中NALP-3炎性體的核心蛋白及效應分子的表達，有效減少成熟IL-1β生成，從而減輕關節滑膜炎癥反應。

2.4 針刀及針刀鏡

針刀鏡治療是將傳統針刀療法與現代手術操作和內窺鏡技術相結合的一種治療方法，具有損傷小、恢復快的優點，被廣泛用于痛風患者的臨床治療，有研究者認為針刀鏡通過清除體內尿酸鹽結晶及關節腔內的致炎物質，從而有利于快速控制膝關節痛風患者的炎癥反應，提高療效[30]。

3 展望

隨著現代生活水平的提高，因不良的生活習慣及飲食習慣而患痛風的人數逐年增多且有低齡化趨勢，尤其在我國西藏、新疆、沿海等地區的人群，因地域和資源影響，飲食以高嘌呤代謝食物為主，極易引起高尿酸血癥，應引起當地醫療人員的特別關注[31]。對于痛風患者的治療目前主要以化學藥物治療為主，但化學藥物治療副作用大，長期使用對患者身體有不可逆的損傷，目前因中醫藥治療痛風在臨床表現出療效好且安全性高的特點，故研究者們對中醫藥治療的手段都在做進一步研究，相信隨著對機制研究的深入和對中醫藥療法的挖掘，中醫治療將為痛風患者減輕身心損傷，提高生活質量做出重要貢獻。