小腸細菌過度生長發病機制的研究進展

余楊，馬穎才通信作者)

(1.青海大學研究生院，青海 西寧 810000；2.青海省人民醫院，青海 西寧 810000)

0 引言

小腸細菌過度生長(small intestinal bacterial overgrowth，SIBO)是由小腸內細菌過多而引起的伴有一系列胃腸道癥狀的臨床綜合征。這些癥狀包括惡心、腹脹、腹痛、腹瀉或便秘等胃腸道癥狀，嚴重者會出現體重減輕、貧血、脂溶性維生素缺乏等全身性癥狀[1]。SIBO的病理生理學機制較為復雜，研究表明腸道微生態、小腸運動障礙、吸收障礙和免疫反應都在SIBO發病中起著重要作用。本文就上述SIBO發病機制的研究進展作一綜述。

1 腸道菌群概述

人類體內大約有1014個細菌，比人體內的細胞數量多10倍。人類胃腸道居住著大量的微生物種群，包括細菌、真菌和病毒。細菌是腸道微生物群中最大的種群，由500至1000種(通過16SrRNA基因測序)不同的類型組成[2]。嬰兒的腸道菌群是在出生時從母親那里獲得的，在生命的早期階段往往與母親相似[3]。飲食和環境對后續生長發育過程中腸道菌群的組成有著深刻的影響。由于胃酸的作用，上消化道(胃、十二指腸和空腸)中的微生物相對較少(0-103CFU/mL)，而遠端小腸和結腸有更多的微生物(107至1012CFU/mL)。上消化道中的微生物主要為能抵抗胃酸的微生物，如幽門螺桿菌和乳酸桿菌。結腸中非桿菌和擬桿菌占主導地位，其次是變形桿菌和放線桿菌。

腸道共生菌群對宿主有多種有益作用，包括防止致病菌定植、維護腸道上皮和腸道淋巴組織的完整性。某些腸道微生物能合成微量營養素，如維生素K和葉酸，而其他微生物則參與藥物代謝[4]。結腸內的微生物還能將未消化的碳水化合物轉化成短鏈脂肪酸，這些脂肪酸能被結腸細胞用作能量來源，在某些情況下(如短腸綜合征)可能被宿主系統吸收并作為能量使用[4]。

細菌也能在神經系統中發揮作用。有證據表明，小腸細菌在腸神經系統和中樞神經系統之間起著雙向溝通的作用，這有助于調節腸道免疫力、敏感度、運動和分泌功能[5]。人類可以通過上皮受體介導的信號轉導或者腸道神經元和免疫細胞的直接刺激來對細菌通訊做出反應。此外，細菌在腸道運動中也發揮著作用。在一項動物研究中[5]，將正常的腸道菌群轉變為無菌環境會導致腸道運動模式發生改變，一旦典型的腸道菌群被重新建立，這種變化又會逆轉。

2 SIBO的發病機制

有幾種內源性防御機制可以防止細菌過度生長，包括胃酸分泌、小腸運動功能、胃腸粘膜表面分泌性免疫球蛋白、胰液和膽汁的抑菌作用以及正常的回盲瓣[6]。上述任意一種防御機制的失效都可能會導致SIBO的發生。

2.1 腸道微生態的改變

腸道微生態是一個復雜的、多細菌的生態系統，它以多種方式影響其宿主，已有研究發現SIBO患者存在腸道微生態的改變。變形菌門是革蘭氏陰性菌的一個主要門類，包括幾種已知的人類病原體。有證據表明變形菌門的改變可能是腸道菌群失調的微生物標志，也是人類疾病的共同因素[7]。Leite等[8]對SIBO和健康受試者的變形菌門圖譜進行研究，發現SIBO中的變形菌門數量相對增多，并且該門的種類也發生了顯著的變化。其特征是γ-變形菌的相對豐度增加和α-變形菌的相對豐度減少。他們還發現變形菌門相對豐度的增加與厚壁菌門相對豐度的降低有關，后者是小腸菌群的正常(或有益)組成部分[9]。在這項研究中，患有SIBO的受試者表現出較低的微生物多樣性，這與小腸中變形菌門豐度的增加有關，并且這一門的臨床重要成員與SIBO受試者普遍觀察到的癥狀有關，如腹脹(腸桿菌科)和排便急迫(氣單胞菌屬)。

2.2 小腸運動障礙

在正常情況下，短鏈脂肪酸通過向結腸細胞提供能量而對結腸有益，但在小腸，它通過釋放YY肽、神經降壓素和胰高血糖素樣肽-1來抑制營養吸收和空腸運動[10]。此外，革蘭氏陰性菌產生的脂多糖也能影響胃腸動力[11]。

在SIBO中，腸腔內的細菌發酵碳水化合物會產生氫(H2)、甲烷(CH4)和二氧化碳(CO2)等氣體，這可能會導致腹痛和腹脹等癥狀[12]。然而，CH4不僅僅是碳水化合物發酵的簡單副產品。它與便秘型腸易激綜合征和便秘癥狀相關[13]。并且有研究發現CH4和小腸轉運延遲之間有明顯的相關性[14]。Pimentel等[15]探討了CH4影響小腸動力的機制，第一種可能的機制是當遠端腸段暴露于過量甲烷時，近端腸段受到了抑制收縮活動的反饋作用，第二種可能的機制是CH4觸發了小腸重復的、非推進性的收縮，從而導致腸道轉運時間延遲。在另一項對腸易激綜合征患者的研究中[16]還發現，產CH4組患者餐后血清素的水平低于產H2組。血清素是神經傳遞的關鍵介質，其與胃腸道功能密切相關。

2.3 吸收障礙

作為營養物質的主要吸收部位，小腸內細菌的增殖會導致大量營養素和某些維生素的營養吸收嚴重受損[17]。細菌可以利用管腔內蛋白質產生氨和許多有毒化合物(如肽聚糖、乳酸和血清淀粉樣蛋白A)，這些化合物通過促進炎癥反應來破壞腸道絨毛上皮[18]，這會導致腸道通透性增加并使腸道吸收面積減少[19]。碳水化合物吸收不良是由于雙糖酶[12]、刷狀緣水解酶和單糖酶的活性受損以及細菌的早期消化而造成的。吸收不良的碳水化合物會形成短鏈有機酸，這可能會增加腸腔的滲透壓并導致腹瀉。

細菌的過度生長也會使近端小腸內膽汁酸提前解離，這會導致游離膽汁酸在空腸被重吸收(而不是在回腸)。這種作用破壞了正常的腸肝循環，從而導致脂肪和脂溶性維生素A、D、E的吸收受損[12]。相比之下，另一種脂溶性維生素K的水平通常是正常的，這可能是由于細菌生成了維生素K2類的代謝物。SIBO還會出現維生素B12缺乏，原因可能是厭氧菌抑制了正常的維生素B12吸收，或是維生素B12在被吸收之前就已經被腸道菌群大量消耗了[19]。這些維生素的缺乏反過來會導致大細胞或小細胞性貧血、多發性神經病和代謝性骨病[1]。此外，這些細菌產生的某些游離膽汁酸(如石膽酸)也可能對腸細胞產生毒性損傷，不僅影響脂肪的吸收，還影響碳水化合物和蛋白質的吸收[19]。

2.4 免疫反應

腸道細菌數量的增加和腸道血管屏障的破壞會導致抗原血癥。免疫系統通過對到達血液的抗原產生抗體來作出反應；這些抗體與抗原結合，并產生大量的抗原-抗體復合物分子(根據Gell-Coombs對超敏反應的分類，這是第三類反應)。這種免疫反應與SIBO的腸外并發癥有關：腎小球腎炎、肝炎和脂肪肝、關節炎和肌腱炎、斑丘疹和結節性紅斑[20]。

3 結語

SIBO常會引起一系列非特異性的胃腸道癥狀，但由于對其病因、發病機制及其相關危險因素缺乏了解，所以治療上難以達成共識。圍繞SIBO的病理生理學機制進行的研究能為我們的治療策略提供幫助。例如，肝硬化的患者可能因小腸動力障礙增加患SIBO的風險，而促胃腸動力類藥物(如胃復安)的使用被證明能使肝硬化中SIBO的患者轉陰[21]。碳水不耐受在SIBO中很常見[22]，因此，限制碳水化合物(如乳糖)的攝入對某些SIBO患者可能是有益的。雖然抗生素仍然是治療SIBO的主要手段，但為了更好地了解SIBO的最佳治療方法，有必要對SIBO的病理生理學機制作更進一步的研究。