二甲雙胍結(jié)合吡格列酮對早期糖尿病腎病患者尿白蛋白排泄率、同型半胱氨酸水平與腎功能的影響

官雯娟

江西省鷹潭市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，江西鷹潭 335000

2型糖尿病患者血糖若長期得不到有效控制會引發(fā)糖尿病足、糖尿病腎病以及肥胖等并發(fā)癥，而早期糖尿病腎病（END）則是其中一種常見并發(fā)癥[1]。END患者病情如得不到有效控制將發(fā)展為腎衰竭，嚴(yán)重影響患者生命健康。高血糖導(dǎo)致的腎臟代謝異常和血液流動學(xué)異常是END 主要發(fā)生機(jī)制，腎小球血管和基質(zhì)中葡萄糖胺聚糖濃度降低，使腎小球基底膜和血管內(nèi)皮通透性發(fā)生障礙，清蛋白大量流失產(chǎn)生胞外基質(zhì)蛋白，導(dǎo)致腎小球基底膜不斷增厚，最終引發(fā)腎小球障礙和腎功能衰退[2]。因此，通過檢測患者尿白蛋白排泄率（UAER）成為判定糖尿病腎病早期腎損傷的重要指標(biāo)。吡格列酮能通過特有的過氧化物酶增殖物激活受體（PPAR-γ）來調(diào)控機(jī)體內(nèi)與糖脂代謝有關(guān)的一系列基因表達(dá)，從而提升胰島素對組織的作用敏感性，達(dá)到改善糖尿病腎損傷的目的。本研究就二甲雙胍結(jié)合吡格列酮對END患者UAER、同型半胱氨酸（Hcy）水平與腎功能的影響進(jìn)行以下探討，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月～2019年12月鷹潭市人民醫(yī)院收治的60例END患者作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)表法分為對照組（30例）與觀察組（30例）。對照組中，男19例，女11例；年齡36～74歲，平均（49.65±6.48）歲；病程3～14年，平均（6.68±2.43）年。觀察組中，男17例，女13例；年齡37～74歲，平均（50.36±5.28）歲；病程3～15年，平均（6.82±3.14）年。兩組患者的性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)鷹潭市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合END 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；②UAER：20～200 μg/min；③患者及家屬均自愿參加并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有嚴(yán)重心、肝功能障礙者；②伴有腎臟惡性腫瘤或泌尿系統(tǒng)感染者；③經(jīng)診斷為1型糖尿病者；④伴有嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾病者；⑤對本研究藥物不耐受或妊娠哺乳期女性。

1.2 方法

1.2.1 對照組 患者在入組后均停用降糖藥1周，待血糖穩(wěn)定后采用吡格列酮[江蘇德源藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20110048，規(guī)格：30 mg（以C19H20N2O3S計），生產(chǎn)批號：20130524]口服治療，30 mg/次，1次/d，如血糖控制效果不明顯可增加至45 mg/次。治療期間膽固醇增高者給予阿托伐他汀鈣口服治療，10 mg/次，1次/d；高血壓者給予纈沙坦口服治療，80 mg/次，1次/d。

1.2.2 觀察組 在上述基礎(chǔ)上聯(lián)合鹽酸二甲雙胍（石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20054790，規(guī)格：0.25g，生產(chǎn)批號：20130816）口服治療，0.25 g/次，3次/d。

兩組均連續(xù)治療30 d后評價治療效果。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組患者的治療總有效率、UAER、Hcy水平與腎功能。

①療效。根據(jù)患者癥狀改善情況擬定療效[4]，顯效：24 h 內(nèi)尿蛋白<150 mg，蛋白尿、水腫、食欲減退等臨床癥狀明顯改善或消失；有效：尿蛋白持續(xù)減少>50%，水腫、蛋白尿、嘔吐等臨床癥狀好轉(zhuǎn)；無效：患者癥狀未改善或加重。總有效=顯效+有效。②UAER、Hcy水平。治療前、治療30 d后，抽取兩組空腹靜脈血2 mL，采用放射免疫法檢測血液中UAER，分離得血清（3 h內(nèi)）后采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測Hcy水平。③腎功能。治療前、治療30 d后，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血液中血肌酐、尿蛋白含量；采用流式分析儀檢測晨尿中尿素氮指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 18.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗；計數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效的比較

治療30 d后，觀察組患者的總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

表1 兩組患者臨床療效的比較[n（%）]

2.2 兩組患者治療前后UAER、Hcy水平的比較

兩組患者治療前的UAER、Hcy水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；對照組患者治療后和治療前的UAER、Hcy水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；觀察組患者治療后的UAER、Hcy水平低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；治療30 d后，觀察組患者的UAER、Hcy水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后UAER、Hcy水平的比較（±s）

表2 兩組患者治療前后UAER、Hcy水平的比較（±s）

組別 UAER（μg/min） Hcy（μmol/L）對照組（n=30）治療前治療30 d后t值P值觀察組（n=30）治療前治療30 d后t值P值93.06±15.36 89.23±13.44 1.028 0.308 32.56±9.05 28.65±7.56 1.182 0.075 t 治療前兩組間比較值P 治療前兩組間比較值t 治療30 d后兩組間比較值P 治療30 d后兩組間比較值92.87±16.75 48.36±10.70 12.266 0.000 0.046 0.964 13.031 0.000 31.98±7.46 23.46±8.87 4.026 0.000 0.271 0.788 2.439 0.018

2.3 兩組患者治療前后腎功能的比較

兩組患者治療前的腎功能指標(biāo)水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療30 d后，兩組患者的尿素氮、血肌酐、尿蛋白水平均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）（表3）。

表3 兩組患者治療前后腎功能的比較（±s）

表3 兩組患者治療前后腎功能的比較（±s）

組別 尿素氮（mmol/L） 血肌酐（μmol/L） 尿蛋白（g/24 h）對照組（n=30）治療前治療30 d后t值P值觀察組（n=30）治療前治療30 d后t值P值9.14±1.42 8.01±1.14 3.399 0.001 91.45±9.34 86.58±7.86 2.185 0.033 5.54±1.52 2.04±0.36 12.273 0.000 t 治療前兩組間比較值P 治療前兩組間比較值t 治療30 d后兩組間比較值P 治療30 d后兩組間比較值9.25±2.06 7.34±0.98 4.586 0.000 0.241 0.811 2.441 0.018 90.22±8.65 80.24±5.68 5.282 0.000 0.529 0.599 3.581 0.000 5.86±1.14 1.46±0.28 20.530 0.000 0.923 0.360 6.966 0.000

3 討論

腎病如不采取有效的措施控制病情發(fā)展，最終還可能發(fā)展為腎衰竭，中晚期后治療難度較大，危及患者生命安全[5]。高血糖所致的代謝異常和腎臟血液流動學(xué)異常被認(rèn)為是END 的主要發(fā)病機(jī)制，而發(fā)病過程中血管活性物質(zhì)代謝異常以及高血壓將加速病情持續(xù)惡化[6-7]。依據(jù)其發(fā)病機(jī)制，臨床一般通過規(guī)律降血糖來控制END 發(fā)生發(fā)展[8]。

本研究結(jié)果顯示，治療30 d后，觀察組的總有效率高于對照組，UAER、Hcy水平和腎功能指標(biāo)水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），提示二甲雙胍結(jié)合吡格列酮治療END患者的效果確切，能顯著降低UAER、Hcy水平，利于改善患者腎功能。糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制與腎小球血管和基質(zhì)中葡萄糖胺聚糖濃度降低有關(guān)，使腎小球基底膜和血管內(nèi)皮通透性發(fā)生障礙，大量清蛋白流失生成胞外基質(zhì)蛋白，導(dǎo)致腎小球基底膜增厚，引發(fā)腎小球障礙。噻唑烷二酮類藥物能有效改善糖類和脂質(zhì)類代謝機(jī)制，對血管內(nèi)皮細(xì)胞和器官具有保護(hù)作用，可預(yù)防動脈粥樣硬化和腎小球硬化的發(fā)生，降低UAER 水平，對END 具有良好的治療效果[9-10]。結(jié)合以往文獻(xiàn)報道及相關(guān)資料記載，噻唑烷二酮類藥物從以下幾方面對腎臟起到保護(hù)作用：①促進(jìn)纖溶酶激活及表達(dá)，降低細(xì)胞外基質(zhì)降解作用；②通過提升胰島素敏感度，調(diào)節(jié)糖脂代謝，降低腎損傷；③影響系膜細(xì)胞或腎小球的基因表達(dá)，抑制細(xì)胞外基質(zhì)的生成[11-12]。吡格列酮屬于噻唑烷二酮類中的一種，其藥理作用為通過特有的PPAR-γ 來調(diào)控機(jī)體內(nèi)與糖脂代謝有關(guān)的一系列基因表達(dá)，從而提升胰島素對組織的作用敏感性，另外，PPAR-γ 還能通過影響細(xì)胞分化周期來阻滯細(xì)胞的分化增殖，使腎小球濾過膜分子屏障、電荷免受損傷，降低尿蛋白排泄率，從而達(dá)到降低尿蛋白的目的，利于受損腎小球系膜預(yù)后修復(fù)[13]。賈麗艷等[14]研究報道，在END 治療中使用吡格列酮后患者腎功能得到明顯提升，提示PPAR-γ 除上述作用外，對腎臟也有良好的保護(hù)作用。二甲雙胍是雙胍類降糖藥，能有效減少A 細(xì)胞胰島素分泌量，減緩其對葡萄糖的攝取，增加肌肉及肝臟等組織對胰島素的利用率，從而達(dá)到降低血糖的目的；另外，二甲雙胍能有效降低腸壁攝取葡萄糖速度，提高腎髓質(zhì)、大腦及皮膚細(xì)胞對葡萄糖的利用量[15]。Hcy是半胱氨酸和甲硫氨酸的中間代謝產(chǎn)物，屬于含硫非必須氨基酸，因此在人體含量較低。有研究證實，甲硫氨酸代謝紊亂是引發(fā)高Hcy 血癥的重要因素，高Hcy 血癥患者體內(nèi)生成大量氧自由基損傷腎小球基底膜和內(nèi)皮細(xì)胞，腎小球處于高凝狀態(tài)導(dǎo)致其濾過率升高，引發(fā)尿蛋白水平增高[16]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后的UAER、Hcy水平低于對照組（P<0.05），分析原因可能與二甲雙胍和吡格列酮聯(lián)合使用后能通過相互協(xié)調(diào)作用增強(qiáng)機(jī)體對血糖的代謝能力有關(guān)，從而提高機(jī)體對胰島素的敏感性，改善腎小球濾過功能，達(dá)到提升腎功能的作用。

綜上所述，二甲雙胍結(jié)合吡格列酮治療END患者的效果顯著，能顯著降低UAER、Hcy水平，利于改善患者腎功能，臨床可推廣使用。