特發性肺間質纖維化1例并文獻復習

陳亮宇 周 波 李永波 朱健武 李 芳

1.廣東省珠海市中西醫結合醫院呼吸科，廣東珠海 519020；2.廣東省珠海市中西醫結合醫院急診科，廣東珠海 519020

特發性肺間質纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一種病因不明，慢性進行性纖維化性間質性肺炎。由于本病臨床表現缺乏特異性，影像學可見牽拉性支氣管擴張，故易導致誤診。珠海市中西醫結合醫院呼吸科2019年1月29日收治1例IPF，外院先后誤診為肺部感染和支氣管擴張，現結合相關文獻分析如下。

1 病例資料

女，83歲，因“咳嗽8月余，加重2 周”于2019年1月29日入院。患者于2018年4月開始出現咳嗽，干咳無痰，無發熱，無氣促，無胸悶胸痛，無咯血。曾多次于當地醫院門診就診，診斷為肺部感染，經抗感染、止咳等治療后癥狀未見明顯好轉，后逐漸出現呼吸困難。2018年10月患者在外院住院治療，查CT診斷為支氣管擴張伴感染，予抗感染，促進排痰，止咳等治療后患者癥狀好轉出院，但此后咳嗽、氣促仍反復發作。患者于2019年1月15日無明顯誘因再次出現咳嗽加重，干咳無痰，伴氣促，咳嗽劇烈時可伴胸痛，無發熱，無咯血，門診治療效果欠佳，故為求進一步治療收住珠海市中西醫結合醫院呼吸科。既往“痛風性關節炎、慢性貧血、左髖關節置換術后”病史，平素未規律用藥治療，否認結核、風濕免疫性疾病等病史，否認煙酒史。查體：生命體征平穩，雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及明顯濕啰音，余查體未見明顯異常。入院后查血常規：白細胞（WBC）7.1×109/L，中性粒細胞百分比（NEU%）69%，血紅蛋白（HGB）85 g/L，紅細胞沉降率（ESR）130 mm/h。生化：血尿素氮（BUN）13.4 mmol/L，肌酐（CREA）196 μmol/L。血氣：二氧化碳分壓（PCO2）31.7 mmHg，氧分壓（PO2）82 mmHg（氧流量3 L/min）。胸部HRCT（圖1）：①間質性改變，支擴伴感染；②雙肺肺氣腫，多發肺大泡；③縱隔多發小淋巴結，右側胸膜增厚。泌尿系彩超及腎動脈彩超：雙腎皮質增強，考慮腎功不全改變，雙腎動脈阻力指數增高，血流稀疏。支氣管鏡：支氣管炎改變。免疫球蛋白三項、補體、ENA、ANA、血管炎五項、風濕三項、結核T細胞、肺炎支原體抗體、降鈣素原（PCT）、B型利鈉肽（BNP）、抗-CCP、支氣管灌洗液等檢查未見明顯異常。

圖1 患者胸部HRCT 影像

入院初步診斷：①支氣管擴張伴感染；②間質性肺病；③慢性腎功能不全（CKD 4期），腎性貧血；④痛風性關節炎。給予莫西沙星（Bayer HealthCare AG，生產批號：BXHXFH6）抗感染，靜脈滴注，用藥劑量：400 mg qd，持續時間：10 d；霧化吸入布地奈德（AstraZeneca Pty Ltd，生產批號：323496）2 mg tid、特布他林（Astra Zeneca Pty Ltd；生產批號：BBYY）5 mg tid 解痙平喘，持續時間：10 d；低流量吸氧、止咳、促進排痰等及對癥處理。治療5 d后患者咳嗽、氣促癥狀緩解不明顯，查閱患者既往外院胸部CT 資料，發現患者于2018年4月雙肺已存在間質性改變，且呈逐漸加重趨勢。上級醫師查房后提示，患者胸部CT 顯示雙下肺基底部及胸膜下網格影、蜂窩影合并實變影，可見牽拉性支氣管擴張，無其他病因導致間質性改變的證據，符合IPF 臨床診斷標準，此次發病考慮IPF 急性加重可能性大，故于入院第5～7 天予甲潑尼龍（Pfizer Manufac turing Belgium NV，生產批號：W74332）40 mg bid 靜脈注射，持續時間：3 d。經靜脈使用激素及抗感染、止咳等綜合治療后患者咳嗽氣促癥狀較前好轉，故于入院第8～10 天將甲潑尼龍用量下調為40 mg qd，持續時間：3 d。患者于住院第10 天病情相對穩定，予辦理帶藥出院。出院時患者仍稍有咳嗽，因院內無尼達尼布、吡非尼酮等藥物，故囑患者出院后外院購買尼達尼布繼續治療。患者出院后遵醫囑規律口服尼達尼布治療，隨訪1年，情況穩定。

2 討論

2.1 病因及發病機制

目前認為，IPF 與遺傳和環境兩大因素相關，其中遺傳是導致IPF 發病的關鍵因素，有報道指出家族性肺纖維化占IPF 的2%～20%[1]。不同于以往“炎癥是IPF 始動因素”的觀點，近年來普遍認為肺泡上皮細胞反復損傷和功能障礙是促使IPF 發展的始動因素[2]。一些特異的基因在維持上皮細胞完整性方面發揮著重要作用，而這些基因的突變及基因轉錄變化均可導致肺泡上皮細胞損傷，其中黏蛋白基因MUC5B在啟動子區域發生突變（MUC5B rs35705950）可使黏蛋白合成分泌顯著增加，破壞上皮細胞損傷-修復平衡，已被證實是IPF 的遺傳易感因素[3]。IPF 環境因素則包括吸煙、粉塵、微生物感染等，其中吸煙和金屬粉塵暴露與IPF 發病密切相關[4]。此外，藥物、年齡、及基礎疾病（如胃食管反流）等亦為IPF 的危險因素[4-5]。

盡管IPF 發病機制仍未完全闡明，但關于其機制的研究已取得一些進展。近年來的研究認為，IPF的發病是異常的上皮細胞持續損傷后過度修復所導致[2，5-6]，持續環境暴露可損傷I型肺泡上皮細胞，正常情況下，II型肺泡上皮細胞可對損傷進行修復，但由于基因突變、年齡等方面的影響，異常的II型肺泡上皮細胞內出現蛋白質過度表達及內質網應激反應（ERS），從而激活未折疊蛋白反應（UPR），UPR可刺激IPF 相關細胞因子的合成與分泌，如轉化生長因子-β（TGF-β）、血小板源生長因子（PDGF）等，其中TGF-β 被認為是與IPF 聯系最密切的細胞因子[2]，TGF-β 及其信號轉導通路可促進其他致纖維化細胞因子合成，如血管內皮生長因子（VEGF）等，加快上皮細胞向間質轉化和分化過程（EMT），促進纖維化形成[2，6]。在TGF-β 等細胞因子的催動下，纖維細胞向成纖維細胞及肌成纖維細胞轉化和增殖，成纖維細胞和肌成纖維細胞合成細胞外基質（ECM），終因過多的ECM沉積而出現纖維化[6-7]。

此外，凝血級聯反應、氧化-抗氧化平衡、炎癥及免疫反應均與IPF 的發病有密切聯系[8-9]。其中炎癥免疫反應在肺纖維化機制中的作用仍是近年來學者爭論的熱點。研究發現，在肺損傷早期，巨噬細胞可直接產生細胞因子，刺激炎癥反應生成，同時聚集成纖維細胞、上皮細胞對損傷部位進行修復[8]；淋巴細胞的作用尚未十分明確，Th1可生成TGF-β1、PDGF 這些與IPF 有關的細胞因子，但Th2和近年新發現的Th17似乎發揮著更重要的作用，Th2分泌的白介素-4（IL-4）可上調IL-5，IL-13 和TGF-β1等因子，直接參與肺纖維化的形成[2]；Th17 則通過正反饋調控TGF-β1間接促進肺纖維化[8]。Treg 細胞及細胞因子γ-干擾素（IFN-γ）可能對肺纖維化有抑制作用[10]。但總體來說，炎癥對肺纖維化的影響仍需更高級別研究支持。

2.2 診斷手段

一般認為組織病理活檢和HRCT為診斷IPF 的主要手段。IPF 的特征組織病理學改變是普通型間質性肺炎（UIP），典型的UIP型病理特征為：致密纖維化伴結構扭曲，即破壞性瘢痕或蜂窩樣改變，纖維化主要分布在胸膜下和（或）間隔旁，肺實質有斑片狀纖維化累及，以及成纖維細胞灶[5]。IPF 傳統活檢方式為外科肺活檢，其取材量大，取材成功率高，診斷準確率極高，但其操作創傷大，高齡、有基礎疾病以及心肺功能較差的患者一般無法耐受[11]。隨著支氣管鏡技術的發展，經支氣管肺活檢亦可為IPF 提供高等級的診斷依據，其操作風險較小，費用低，目前已發展為常用的活檢技術，傳統的經支氣管夾鉗活檢（TBFB）取材小，質量較差，難以滿足病理診斷的需要[11]，而經支氣管冷凍肺活檢（TBCB）取材體積大，質量高，嚴重并發癥發生率低，自2009年Babiak 等[12]首次將該技術應用于肺活檢，現已在多個國家和地區廣泛應用。Meta分析指出，TBCB 在彌漫性肺疾病的診斷率高達86%，遠高于TBFB[11]。可見，經支氣管肺活檢及外科肺活檢均可為IIP的病理診斷提供依據，需根據具體情況進行選擇。IPF 的HRCT表現亦為UIP。在疾病早期，HRCT可能僅表現為胸膜下及基底部網狀改變，隨著病情進展，網狀影分布范圍增加，并伴有牽拉性支氣管擴張；大多數患者在疾病后期可見胸膜下、基底部蜂窩樣改變，這些蜂窩影是診斷UIP的重要依據；此外，磨玻璃樣改變及輕度縱膈淋巴結增大在IPF 患者中并不少見[2]。2018年ATS/ERS/JRS/ALAT 修訂的IPF 指南將IPF 的HRCT表現分為UIP型、很可能UIP型、不確定UIP型和其他診斷4種類型，其中UIP型患者無需行肺活檢，在排除其他已知間質性肺病后，即符合IPF 診斷[13]。有研究指出，CT表現為很可能UIP型的患者行肺活檢后，其病理結果基本符合UIP[14]，故有學者提出，CT表現為很可能UIP型的患者可不要求肺活檢[15]。目前2018年指南仍建議除UIP型外的其余三型患者進行肺活檢，并根據HRCT 和外科肺活檢特定組合進行診斷[13]。盡管支氣管鏡直接觀察和肺泡灌洗液檢查多無異常發現，但對于排除其他診斷（如結核、惡性腫瘤、嗜酸粒細胞肺浸潤等）具有一定價值，HRCT表現為不確定UIP型和其他診斷患者建議行該項檢查[16]。本例患者胸部HRCT可見胸膜下網格狀影、牽拉性支氣管擴張以及蜂窩樣改變，符合UIP型CT表現，結合患者病史和輔助檢查，基本排除其他原因的間質性肺病，盡管患者因高齡、肺功能差等原因未行肺活檢檢查，但已符合現行指南IPF 診斷標準[13]。除此之外，患者此次急性加重符合我國指南IPF 急性加重診斷標準[16]，故患者可診斷為IPF 急性加重。值得注意的是，符合IPF 診斷標準并不等于確診為IPF，IPF 診斷的金標準要求多學科研討 （MDD），且所有診斷為IPF 的患者均應進行隨訪觀察，以增加診斷證據和及時修正診斷[13]，故本例患者后續仍需繼續隨訪觀察。

2.3 治療

目前IPF 尚無肯定顯著有效的治療藥物，但關于兩種新藥吡非尼酮和尼達尼布的臨床試驗仍在不斷進行和觀察當中。吡非尼酮是一種多效性的吡啶化合物，具有抗炎、抗氧化和抗纖維化作用，其可通過控制TGF-β 的表達減少其生成，同時又可抑制成纖維細胞生成及ECM 表達，從而抑制肺纖維化發展[2，5]，CAPACITTY 及ASCEND 試驗均顯示，吡非尼酮可降低病死率，降低肺功能惡化程度，且不會增加由不良事件導致的停藥風險[17]。尼達尼布是一種多靶點絡氨酸激酶抑制劑，能抑制PDGF、VEGF 等致纖維化因子，延緩疾病進程[5]。兩藥在療效、耐受性和不良反應的嚴重程度等方面均具有可比性[18]。INPULSIS-ON 延續試驗的研究結果顯示，尼達尼布延緩IPF 疾病進展的療效可達數年以上，且仍具有較高的安全性，這提示長期使用尼達尼布可持續獲益；但需注意的是，尼達尼布治療組可發生腹瀉、出血等不良事件，部分患者因這些不良事件而終生停藥[19]。本例患者在1年的隨訪中規律使用尼達尼布，病情穩定，與上述國外的研究結果相一致。吡非尼酮、尼達尼布兩藥的作用靶點不同，這為兩藥合用提供了理論可能，但至今為止仍未有兩藥合用療效性的研究結果，一項對兩藥合用的安全性研究顯示，大多數IPF 患者可以耐受吡非尼酮和尼達尼布聯合治療12 周[20]，但長期用藥的安全性、聯合用藥的副作用仍不明確。因此，在未有進一步研究結果之前，暫不推薦吡非尼酮聯合尼達尼布治療IPF。

N-乙酰半胱氨酸可改善IPF 患者咳痰癥狀，且對部分患者有一定療效[5]，有研究表明，N-乙酰半胱氨酸聯合吡非尼酮治療效果優于單用吡非尼酮[21]。潑尼松、硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸聯合治療曾經是IPF的“標準治療”，三藥聯合治療IPF 患者不能延緩疾病進展卻伴有較多副作用[16]。

盡管激素已不作為IPF 常規治療用藥，但對于IPF急性加重患者，我國指南仍推薦激素沖擊或高劑量激素治療[16，22]。本例患者在抗感染等治療不能取效的基礎上，靜脈使用高劑量甲潑尼龍，咳嗽氣促癥狀可較前好轉。可見，激素對改善IPF 急性加重癥狀有著較好的效果，但目前激素治療缺乏循證醫學的證據支持，激素的劑量、療程和使用途徑也暫無明確統一的意見[22]。

西地那非、波生坦、伊馬替尼等藥物被認為對IPF 患者無明顯療效，故均不推薦用于IPF 治療，而戒煙、氧療、機械通氣、肺康復、肺移植等非藥物治療可使不同階段患者受益[16]。

3 小結

本例為誤診為支氣管擴張的IPF 老年患者，IPF臨床癥狀無特異性，故診斷上容易出現誤診、漏診。HRCT的普及大大提高了此類疾病的診斷率，本例患者CT檢查可見網狀影及蜂窩影，伴有牽拉性支氣管擴張，外院醫師在閱片時忽略了IPF 影像學表現，誤以為是原發的支氣管擴張，故導致誤診。因此，在臨床工作中，對于HRCT表現為網狀影、蜂窩影的患者，排除已知原因后，需重點考慮IPF可能，對于影像學可疑UIP的患者，必要時需根據患者情況選擇外科肺活檢或經支氣管鏡冷凍肺活檢進一步明確診斷，診斷為IPF 的患者后續仍應隨訪觀察，以增加診斷證據和及時修正診斷。吡非尼酮和尼達尼布為IPF 主要治療藥物，可降低病死率及肺功能惡化程度，目前相關藥物臨床試驗仍在不斷進行當中。激素雖不推薦用于IPF穩定期治療，但對于急性加重患者仍是重要治療藥物。呼吸科醫師在診療工作中除要注意常見病、多發病的診療，還需熟知非常見專科病的診斷標準和治療方案，提高專科閱片能力，培養鑒別思維和發散性思維，注意對比觀察患者既往資料，盡量避免誤診的發生。