有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)阿爾茨海默病的效果和個(gè)體間差異分析

何 清 謝 怡 王 彤 邵 麗 秦敬翠 陸 燕 吳 婷(通訊作者)

(1 徐州市第一人民醫(yī)院—徐州醫(yī)科大學(xué)附屬市立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 徐州 221002；2 南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院)

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是以認(rèn)知功能障礙、精神行為改變、生活能力減退為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變[1]。隨著對AD認(rèn)識的不斷深入，2007年修訂NINCDS- ADRDA指南把AD分為臨床前期、輕度認(rèn)知損害(Mild cognitive impairment,MCI)、AD癡呆期3個(gè)階段[2]。AD對社會(huì)、患者及家庭造成的嚴(yán)重?fù)p害，促使不同領(lǐng)域的研究者探索AD的危險(xiǎn)因素及可能的預(yù)防和干預(yù)方法[3]。其中有氧運(yùn)動(dòng)作為廉價(jià)、安全的一種干預(yù)方法，成為臨床研究的熱點(diǎn)[4]。一項(xiàng)納入13個(gè)RCT的meta分析，其森林圖顯示運(yùn)動(dòng)能改善AD患者的認(rèn)知功能，盡管其中有5項(xiàng)研究認(rèn)為運(yùn)動(dòng)沒有顯著改善AD患者認(rèn)知功能[5]。被試為MCI患者的meta分析森林圖也顯示，運(yùn)動(dòng)能從整體認(rèn)知功能、執(zhí)行功能、延遲記憶、語言、注意力多方面改善患者癥狀，盡管納入的18個(gè)試驗(yàn)同樣存在運(yùn)動(dòng)干預(yù)效果的分歧[6]。運(yùn)動(dòng)對認(rèn)知功能作用的不一致可以用方法論因素來解釋，比如研究樣本的差異和有氧運(yùn)動(dòng)的強(qiáng)度、周期等。然而，一個(gè)被忽視但潛在的主要因素是個(gè)體間對有氧運(yùn)動(dòng)反應(yīng)的差異[7]，個(gè)體差異來源于基因、環(huán)境、生活方式等。被試者年齡、性別、文化程度等臨床特征以及運(yùn)動(dòng)干預(yù)前認(rèn)知水平或疾病階段是否會(huì)影響運(yùn)動(dòng)效果，很少有相關(guān)的研究。本試驗(yàn)預(yù)研究中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)對阿爾茨海默病患者認(rèn)知、精神行為、生活能力的作用，并進(jìn)一步探討有氧運(yùn)動(dòng)效果個(gè)體間差異的影響因素，幫助臨床醫(yī)師識別不同運(yùn)動(dòng)干預(yù)效果的AD群體，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療。報(bào)告如下。

臨床資料

1 一般資料：選取2015年1月-2017年7月門診及社區(qū)招募的阿爾茨海默病患者共60例，入組及排除標(biāo)準(zhǔn)如下，符合：(1)50-85 周歲，符合美國國立神經(jīng)病學(xué)語言障礙和卒中研究所—阿爾茨海默病及相關(guān)疾病協(xié)會(huì)(NINCDS-ADRDA)制定的MCI或可能AD[2]診斷；(2)受試者病情穩(wěn)定；(3)小學(xué)以上文化程度并有一定讀寫和溝通能力；(4)受試者能獨(dú)自或在家屬幫助下完成訓(xùn)練項(xiàng)目，配合隨訪。不符合：(1) 血管性癡呆患者或改良Hachinski缺血指數(shù)量表評分 >4 分者；(2)伴有嚴(yán)重抑郁癥、精神分裂癥者；(3)合并嚴(yán)重心、肝、肺、腎等重要臟器疾病者；(4)伴有癥狀性糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)或減退癥活躍期、腦血管疾病(如短暫性腦缺血發(fā)作、缺血性或出血性卒中、動(dòng)脈瘤)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、酒精性癡呆癥、未控制的癲癇；(5)體質(zhì)量<40 kg者；(6)血壓<90/60 mmHg或>160/100 mmHg，或入組前2周收縮壓或舒張壓波動(dòng)>30 mmHg者。

2 方法

2.1 分組：采用隨機(jī)數(shù)字表法將所納入患者分為觀察組30例和對照組30例，所有患者均接受常規(guī)的AD治療，觀察組在此基礎(chǔ)上進(jìn)行有氧訓(xùn)練，對照組僅進(jìn)行阿爾茨海默病健康宣教(不包括體育活動(dòng)的具體信息)。

2.2 有氧訓(xùn)練方法：觀察組采用最高心率的60%-80% 中等強(qiáng)度[8]作為運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的靶心率，于江蘇省人民醫(yī)院籃球場集中進(jìn)行有氧運(yùn)動(dòng)操訓(xùn)練，有氧運(yùn)動(dòng)操在節(jié)奏性強(qiáng)的音樂引導(dǎo)下進(jìn)行，在訓(xùn)練過程中需集中注意力，通過重復(fù)訓(xùn)練來強(qiáng)化記憶。有氧運(yùn)動(dòng)操共有7節(jié)，6個(gè)節(jié)拍/節(jié)，每次運(yùn)動(dòng)重復(fù)進(jìn)行有氧訓(xùn)練操3個(gè)循環(huán)，共40分鐘(包括熱身5分鐘，有氧運(yùn)動(dòng)操30分鐘，放松5分鐘)，訓(xùn)練3次/w，持續(xù)3個(gè)月。

3 療效評估方法：入組患者采集基礎(chǔ)信息，包括：年齡、性別、教育程度、疾病階段、缺血癥狀，缺血癥狀用改良Hachinski缺血指數(shù)量表(HIS)[9]評估。在基線時(shí)、3個(gè)月、6個(gè)月評估患者的認(rèn)知功能、生活能力、精神行為癥狀、平衡功能。分別采用如下量表：(1)簡易精神狀態(tài)檢查量表(Minimum Mental State Examination,MMSE)[10]：包括定向力、即時(shí)記憶、計(jì)算力和注意力、延遲回憶、物體命名、語言復(fù)述、言語理解、閱讀理解、言語表達(dá)及視空間能力的評估，滿分30分，評分越低提示患者認(rèn)知功能越差；(2)阿爾茨海默病協(xié)作研究—日常生活能力評估量表(Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activity of Daily Living,ADCS-ADL)[11]：共23個(gè)條目，滿分78分，評分越低提示患者日常生活能力越差；(3)神經(jīng)精神量表(Neuropsychiatric Inventory,NPI)[12]：共12個(gè)條目，滿分144分，評分越高提示患者精神行為癥狀越嚴(yán)重；(4)老年性癡呆生活質(zhì)量量表(Quality of Life in Alzheimer's Disease,QOL-AD)[13]：共 13 項(xiàng)，滿分52分，評分越低提示患者生活質(zhì)量越差；(5)Berg平衡量表(Berg Balance Scale,BBS)[14]：滿分56分，<40分有跌倒風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)用事件相關(guān)電位P300評估認(rèn)知功能：要求患者在安靜清醒閉目情況下，采用德國BP公司的Brain AMP事件相關(guān)電位腦電系統(tǒng)，采樣率為500 Hz，頭皮阻抗<10 kΩ，聽覺刺激持續(xù)時(shí)間1200 ms，低通濾波0.1 Hz，高通濾波30 Hz，分析時(shí)程為刺激后1000 ms，基線為刺激前200 ms，取頭皮正中心Cz點(diǎn)為記錄位點(diǎn)，應(yīng)用Analyzer 2.0分析軟件對P300波進(jìn)行潛伏期和波幅測量，P300潛伏期越短、波幅越高則認(rèn)知功能越好[15]。(潛伏期：刺激開始到各成分最大波的波峰點(diǎn)在橫軸上的讀數(shù)，基峰值：基線到波峰的垂直距離，峰峰值：波谷到波峰的垂直距離)。

5 結(jié)果

5.1 人口學(xué)信息:2組患者年齡中位數(shù)在70-74歲，對照組女性比例稍高，平均教育水平均為高中，觀察組MCI比例稍高于對照組(MCI比例分別為64%，48%)，缺血癥狀均輕微，2組患者在上述人口學(xué)資料中無顯著差異。見表1。

表1 觀察組與對照組臨床特征比較

5.2 療效評估：2組患者在基線時(shí)各量表評分無顯著差異。3個(gè)月時(shí)，觀察組MMSE、ADCS-ADL評分比對照組明顯升高，6個(gè)月時(shí)MMSE、ADCS-ADL評分組間無顯著差異。NPI、QoL-AD、Berg評分各時(shí)期組間均無顯著差異。組內(nèi)比較顯示：觀察組3個(gè)月、6個(gè)月時(shí)MMSE評分比基線升高，6個(gè)月較3個(gè)月時(shí)無明顯變化，3個(gè)月時(shí)ADCS-ADL評分比基線升高，6個(gè)月較基線或3個(gè)月時(shí)均無明顯變化，其余量表前后無顯著改變；對照組前后各量表均無顯著改變。見表2。提示有氧運(yùn)動(dòng)能改善阿爾茨海默病患者的認(rèn)知功能、日常生活能力，但其效果在運(yùn)動(dòng)停止后可能會(huì)隨之消失。

表2 2組患者干預(yù)前后 MMSE 評分、ADCS-ADL 評分、NPI 評分、QoL-AD 評分及 Berg 評分比較[M(QR)，分]

5.3 2組患者在基線時(shí)P3波潛伏期、波幅對比：無顯著差異。3個(gè)月時(shí)觀察組P3潛伏期比對照組明顯減短，6個(gè)月時(shí)與對照組無顯著差異，組間同時(shí)期波幅(基峰、峰峰值)均無明顯變化。見表3。提示有氧運(yùn)動(dòng)能縮短患者P3波潛伏期，但其效果同樣在運(yùn)動(dòng)停止后不能維持。

表3 2組患者干預(yù)前后P3波潛伏期、基峰值、峰峰值比較

5.4 相關(guān)性及亞組分析：有氧運(yùn)動(dòng)能改善阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能、日常生活能力，減短P3潛伏期。進(jìn)一步分析其功能改善程度與人口學(xué)資料及干預(yù)前患者認(rèn)知等功能的相關(guān)性，結(jié)果顯示P3波潛伏期3-0與基線時(shí)MMSE評分呈負(fù)性相關(guān)，即基線MMSE評分越高，P3波潛伏期減短的絕對值越大，提示認(rèn)知功能越保留的阿爾茨海默病患者有氧運(yùn)動(dòng)的干預(yù)效果越好；ADCS-ADL3-0與基線時(shí)ADCS-ADL評分呈負(fù)相關(guān)，即基線生活能力越高，有氧運(yùn)動(dòng)后患者生活能力改善的程度越小。值得一提的是，缺血評分在年齡越小、受教育程度越低的阿爾茨海默病患者中越高，干預(yù)前日常生活能力評分在教育程度越高、認(rèn)知功能越低的患者中越低。同時(shí)我們在運(yùn)動(dòng)干預(yù)后P3波潛伏期、MMSE和ADCS-ADL評分變化之間均未發(fā)現(xiàn)顯著相關(guān)性。見表4。基線MMSE評分與P3波潛伏期3-0線性回歸趨勢見圖1(r=-0.463，p=0.023)。

表4 觀察組臨床特征、基線時(shí)各量表評分和運(yùn)動(dòng)后功能改善間的相關(guān)性分析(n=30)

圖1 基線MMSE評分與P3波潛伏期3-0線性回歸分析

由于P3波潛伏期3-0分值個(gè)體間差距大，較MMSE3-0更能暴露運(yùn)動(dòng)效果的個(gè)體間差異，把P3波潛伏期3-0作為認(rèn)知功能改善的主要指標(biāo)進(jìn)行MCI/AD亞組比較，我們得到了與上文相關(guān)性分析一致的結(jié)果，見圖2。組間比較顯示，MCI比AD患者中位數(shù)年齡小5歲(p=0.046)、教育程度低4年(p=0.000)、基線MMSE高2分(p=0.000)，MCI與AD患者中位數(shù)P3波潛伏期3-0前者為負(fù)后者為正，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p=0.091)。

圖2 MCI和AD患者的年齡、教育年限、基線MMSE、運(yùn)動(dòng)后P3波潛伏期3-0對比柱狀圖。注：age：年齡(歲)，education years：教育年限(年)，MMSE：基線MMSE(分)，P3 change：P3波潛伏期3-0(ms)。組間非參數(shù)檢驗(yàn) *p<0.05,* * p<0.01為界時(shí)有顯著差異。

討 論

有氧運(yùn)動(dòng)使大塊的肌肉群交替收縮和放松，迫使參與者深呼吸，使心臟通過充足的組織氧合泵出更多的血液，也稱為心血管運(yùn)動(dòng)[16]，定期運(yùn)動(dòng)可以降低腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，提高胰島素敏感性、預(yù)防肥胖和糖尿病，并且有助于緩解壓力[17]。有氧運(yùn)動(dòng)逐漸成為改善阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能的一種干預(yù)方法[18-19]。復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院基于243項(xiàng)前瞻性研究和153項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)的系統(tǒng)回顧和薈萃分析制定了全球首個(gè)阿爾茨海默病循證預(yù)防國際指南，其中把體育運(yùn)動(dòng)作為B級推薦干預(yù)方式[20]。

臨床和動(dòng)物試驗(yàn)不斷證實(shí)有氧運(yùn)動(dòng)對認(rèn)知功能的干預(yù)效果：中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)可以幫助保留臨床前期AD患者皮層和皮層下腦區(qū)的厚度和體積[21]；有氧運(yùn)動(dòng)可以促進(jìn)成年嚙齒動(dòng)物的海馬神經(jīng)形成，而高強(qiáng)度間隔訓(xùn)練、無氧抗阻訓(xùn)練對海馬神經(jīng)形成的影響非常有限甚至沒有影響[22]。至于有氧運(yùn)動(dòng)改善阿爾茨海默病癡呆癥狀的可能作用機(jī)制，最新的研究認(rèn)為：(1)運(yùn)動(dòng)可以逆轉(zhuǎn)AD患者的血流動(dòng)力學(xué)改變及低血管密度，從而改善微循環(huán)和神經(jīng)元活性[23]；(2)規(guī)律運(yùn)動(dòng)改善了神經(jīng)元線粒體的結(jié)構(gòu)和功能，產(chǎn)生充足的ATP，增加了突觸數(shù)量，引起GLUT1和GLUT3在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的表達(dá)水平升高，從而降低了淀粉樣蛋白和磷酸化tau蛋白的表達(dá)，增強(qiáng)了空間學(xué)習(xí)和探索能力[24]；(3)運(yùn)動(dòng)通過上調(diào)microRNA減輕神經(jīng)炎性反應(yīng)從而改善認(rèn)知功能[25]。本項(xiàng)隨機(jī)對照研究證明了有氧運(yùn)動(dòng)能改善阿爾茨海默病患者的認(rèn)知功能、日常生活能力，縮短P3波潛伏期，但其效果在運(yùn)動(dòng)停止后均不能維持。P3波潛伏期被認(rèn)為是總體應(yīng)答前處理時(shí)間的一種度量，可以敏感地反映神經(jīng)活動(dòng)潛在的注意力分配和即時(shí)記憶的過程，較短的潛伏期與較好的認(rèn)知表現(xiàn)相關(guān)，而P3振幅反映了信息被處理的程度或質(zhì)量[15]。該試驗(yàn)中觀察組患者的P3波潛伏期在短期內(nèi)減短，即有氧運(yùn)動(dòng)短期內(nèi)改善了患者的信息處理、注意力分配、即時(shí)記憶。這種改善不能維持可能是因?yàn)?個(gè)月有氧運(yùn)動(dòng)的效果難以消除未來同樣時(shí)間內(nèi)的疾病自然進(jìn)展引起的認(rèn)知下降。相關(guān)性分析、亞組比較顯示，認(rèn)知功能越保留的阿爾茨海默病患者有氧運(yùn)動(dòng)的干預(yù)效果越好，從P3波潛伏期的變化來看，MCI患者能達(dá)到平均認(rèn)知功能改善的效果，而AD患者卻不如此，這種差異原因可能有：(1)疾病前期海馬、扣帶回等AD易萎縮部位的可塑性仍保留[26]，隨著疾病的進(jìn)展到達(dá)某個(gè)閾值后，這些受損腦區(qū)失去對運(yùn)動(dòng)干預(yù)的敏感性；(2)有氧運(yùn)動(dòng)改善記憶的程度與前扣帶皮層及鄰近前額葉皮層腦血流量的增加有關(guān)，而這種腦內(nèi)AD敏感區(qū)域的血流量再分配只在輕度認(rèn)知損害的人群中被觀察到[27]，癡呆階段可能失去了相關(guān)腦區(qū)血流量再分配的能力。我們還發(fā)現(xiàn)患者基線生活能力越高，運(yùn)動(dòng)干預(yù)后生活能力改善的程度越小，這可能是天花板效應(yīng)導(dǎo)致的[28]。人口學(xué)信息的相關(guān)性分析中我們得出一些不太符合常規(guī)的結(jié)論，阿爾茨海默病患者中年齡越小缺血癥狀越明顯，教育程度越高日常生活能力越差，前者可能是由于早發(fā)性AD患者常伴有基因突變，從而引起了AD相關(guān)血管改變[29]，而后者盡管低教育程度是阿爾茨海默病的一個(gè)危險(xiǎn)因素[20]，但在臨床工作中不難觀察到教育程度越高的人群更關(guān)注自身健康，從而對日常生活能力的要求更高、自身的前后變化更敏感，這也許對臨床評估造成了干擾。

本項(xiàng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)阿爾茨海默病的效果存在個(gè)體間差異分析，這種差異與參與者認(rèn)知功能保留程度/疾病不同程度有關(guān)，輕度認(rèn)知功能損害的患者比阿爾茨海默病癡呆患者對有氧運(yùn)動(dòng)的干預(yù)更敏感。在治療AD時(shí)，這個(gè)發(fā)現(xiàn)能夠幫助臨床醫(yī)師作出針對性的運(yùn)動(dòng)處方。本項(xiàng)試驗(yàn)的結(jié)論由于樣本量限制、隨訪時(shí)間較短、評估手段客觀性不足等缺陷，未來需要可信度更高的RCT試驗(yàn)及基礎(chǔ)研究來驗(yàn)證。