子宮內膜癌生物標志物的研究進展

鄧穎 胡琢瑛

摘要：子宮內膜癌是女性生殖道三大惡性腫瘤之一，其發病率逐年遞增且逐漸年輕化。診斷取決于侵入性檢測，沒有針對一般或高危人群的篩查工具及診斷標志物。目前也缺乏術前預測預后風險的標志物以幫助手術分層。CA125常作為子宮內膜癌的預后標志物，但其特異性較低。HE4可能時子宮內膜癌最有希望的標志物，但需要在臨床實踐中進一步評估。同時某些血清蛋白例如DKK-1、DJ-1等別發現為子宮內膜癌可能的生物標志物。鑒于子宮內膜癌新的基因組分類的建立，將會有更多生物標志物被納入子宮內膜癌的基因組分類以預測子宮內膜癌的預后風險并指導臨床決策。

【中圖分類號】R711.74 【文獻標識碼】A 【文章編號】2107-2306（2021）16-01

子宮內膜癌（EC）是最常見的女性惡性腫瘤之一[1]。EC的大多數患者是絕經后婦女。然而有14%的病例為絕經前婦女，其中4%的患者年齡小于40歲[2，3]。盡管大多數患者在早期就被診斷出并且可以通過子宮切除術治愈[4]，但是有一部分低級別、早期、分化良好的子宮內膜樣癌也會出現意外復發和不良結果，對于晚期或復發患者以及被具有臨床侵襲性組織學亞型的患者預后顯著惡化[5]。基于此，早期預測預后風險對提高5年生存率具有重要意義。本文就子宮內膜癌生物標志物的研究進展作一簡要介紹。

1子宮內膜癌缺乏特異性的診斷標志物

經活檢或診刮進行子宮內膜取樣仍是子宮內膜癌的診斷金標準，同時經陰道超聲測量子宮內膜厚度也已成為EC的重要篩查手段[6]。子宮內膜癌常表現為異常子宮出血，但出現異常出血的女性中，多達80%的人不會患有子宮內膜癌，卻仍會進行侵入性檢查。經陰道超聲檢查在無癥狀的女性中篩查EC的假陽性率較高，敏感性較低。目前尚無針對無癥狀高危人群有效而可靠的非侵入性篩查方法，特別是對于無癥狀的高危婦女，例如他莫昔芬使用者和林奇綜合征婦女。子宮內膜活檢可導致下腹疼痛，可能在20–36%的病例中提供的組織不足以進行診斷[7]。此外，由于宮頸狹窄，一些絕經后婦女無法獲得子宮內膜活檢組織。更具侵入性的診刮可能導致子宮出血，感染和穿孔，甚至引起Asherman綜合征。因此，我們需要更準確的，微創或無創性的子宮內膜癌診斷方法來代替子宮內膜活檢或診刮的診斷金標準。

2子宮內膜癌缺乏預后生物標志物

在術前確定的具有低轉移和低宮頸浸潤風險的EC患者不需要行根治性手術和淋巴結清掃術。而侵襲子宮肌層>1/2或有淋巴結轉移為EC復發的高危因素。術前只有超聲數據和診斷性子宮內膜活檢的組織學證據可用，因此，進行淋巴結清掃術的決定通常是基于術中冰凍切片，其中子宮肌層浸潤和腫瘤分級是最重要的標準[8]。盡管提倡對EC進行系統的外科手術分期，但我們也發現淋巴結清掃術可伴有并發癥，包括癥狀性淋巴囊腫，淋巴水腫，深靜脈血栓形成，神經系統損傷，血管損傷和輸血需求等。因此對于早期低風險內膜癌患者進行淋巴結清掃術的臨床價值有待商榷。此外，其他合并癥，如高血壓，糖尿病，年齡和肥胖等通常與EC相關，因此進行大范圍手術可能會增加患病風險[9]。我們迫切需要其他生物標記物用于預測患者的復發風險并為患者提供術前分層，決定手術范圍，制定更個性化的、更具成本效益的術后護理。

3目前可能的子宮內膜癌生物標志物

當前對EC的非侵入性診斷依賴于超聲、磁共振成像與腫瘤標志物癌癥抗原125（CA-125）相結合[10]。既往的研究表明CA-125的診斷準確性相對較低，但是對于評估預后很好，因此建議CA-125作為EC患者術前評估的預后標志物。但是CA-125在許多生理和病理婦科和非婦科疾病中都會升高，包括懷孕，月經，子宮內膜異位，子宮肌瘤，卵巢癌，卵巢良性囊腫以及腹部手術和腹膜炎，肺炎，盆腔炎和胰腺炎[11]。迄今為止，子宮內膜癌最有希望的血清生物標志物是人附睪蛋白4（HE4）。HE4的血清診斷范圍為50至70 pmol/l，即使在早期疾病中也至少具有78%的敏感性和100%的特異性[12]。Dewan等的研究結果表明：使用血清HE4臨界值69.7 pmol/l來預測惡性腫瘤可使敏感性提高到86.7%，特異性為100%[13]。有研究將某些血清蛋白用作子宮內膜癌的生物標志物，例如Dickkopf-1（DKK-1），它參與胚胎發育，相比于正常女性，EC患者血清中DKK-1的水平更高。血清水平39.5 pg/ml可診斷出子宮內膜癌，其敏感性為60.7%，特異性為80%[14]。但是該研究樣本數量很小，并且自此以后沒有在更大的研究中得到驗證。Annalisa Di Cello等的研究顯示DJ-1（肽酶C56家族的一部分）在黑色素瘤、胰腺癌和子宮內膜癌等癌癥中過表達[15]。但是這些血清標志物僅在20%-30%的EC患者中升高[16]。

4多個用于子宮內膜癌新分子分型的基因可作為生物標志物

子宮內膜癌診斷中近年來最大的變化是子宮內膜癌分子分型的提出：美國癌癥基因組圖譜（TCGA）對子宮內膜癌基因組數據進行分析后將子宮內膜癌分為4大亞型，分別為DNA聚合酶（POLE）超突變型、微衛星不穩定型、超低拷貝數型和高拷貝數型，其中每個類型均涉及到多種相較于正常組織的差異基因，且分子分型中涉及的差異基因數量及種類也在逐年增加。分子分型可作為傳統組織學的補充，鑒別出更多罕見的組織學類型，重新定義亞型分類，并且已被引入子宮內膜癌NCCN指南中應用于預判患者的結局并進行相應的靶向治療。基于子宮內膜癌的新基因組分型，使用生物標志物驅動治療方法將成為未來幾十年進行個體化癌癥治療的基石。

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作者簡介：鄧穎（1995.11），女，漢族，碩士，重慶人，住院醫師，研究方向：婦科腫瘤、婦科內分泌。