類風濕關節炎合并2型糖尿病的危險因素研究

周 俊，臧銀善，于 哲，徐 艷，高 玲

(宿遷市第一人民醫院(江蘇省人民醫院宿遷分院)風濕免疫科，江蘇 宿遷 223800)

類風濕關節炎(RA)是一種以累及周圍關節為主的系統性、炎癥性自身免疫疾病。代謝綜合征是RA常見的合并癥之一[1]，有報道RA患者2型糖尿病(T2DM)的患病率為13.65%～19.7%[2-3]，但也有研究發現RA和糖尿病(DM)之間沒有顯著的相關性[4]。因此，進一步探討RA與T2DM的相關性和危險因素對其進行有效預防和干預具有重要的意義。鑒于此，筆者采用對比研究的方法探討類風濕關節炎合并T2DM的危險因素，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月至2019年12月宿遷市第一人民醫院收治的RA患者232例，根據是否合并2型糖尿病分為2組：觀察組(合并T2DM)48例，男6例、女42例，年齡46～79歲、平均(61.0±7.97)歲；對照組(未合并T2DM)184例，男43例、女141例，年齡22～79歲、平均(53.97±12.34)歲。2組患者的性別、年齡等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 入選及排除標準

入選標準：1)符合美國風濕病學會(ACR)1987年修訂或2010年ACR/EULAR修訂的RA分類標準[5-6]；2)2型糖尿病診斷符合世界衛生組織(WHO)1999年關于T2DM的診斷標準[7]。排除標準：1)伴有其他結締組織疾病者；2)嚴重感染者；3)肝、腎功能障礙者；4)合并其他代謝性疾病者。

1.3 觀察指標

記錄患者的病史資料，包括性別、年齡、體重、身高、身體質量指數(BMI)、吸煙史、飲酒史、RA病程等；治療情況包括糖皮質激素(GC)、硫酸羥氯喹(HCQ)的應用等；實驗室檢查包括血常規、紅細胞沉降率(ESR)、C反應蛋白(CRP)、類風濕因子(RF)、抗環瓜氨酸肽(CCP)抗體、空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、白介素-6(IL-6)、抗腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及干擾素-γ(IFN-γ)等。評估28個關節疾病活動指數[紅細胞沉降率(DAS28-ESR)、C反應蛋白(DAS28-CRP)]、簡化的疾病活動指數(SDAI)、臨床疾病活動性指數(CDAI)。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 本研究組與本地區成人患病率比較

本研究232例RA患者中，合并T2DM的患者為48例，患病率為20.7%(48/232)，遠高于本地區成人的患病率6.6%(3304/50 321)[8](χ2=74.41，P<0.01)。55歲以上RA患者T2DM的患病率明顯高于55歲以下RA患者(χ2=7.71，P<0.01)，且分別高于本地區對應年齡段成人的患病率(P<0.01)。見表1。

表1 本研究組與本地區成人患病率比較

2.2 2組一般情況比較

2組在年齡、RA病程、BMI、LDL-C、FBG、HbA1c、DAS28-ESR、DAS28-CRP、SDAI、CDAI、GC和HCQ的應用等方面比較，差異均有統計學意義(均P<0.05)。2組在性別、個人史、ESR、CRP、RF、抗CCP抗體、IL-6、TNF-α、IFN-γ等方面比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表2。

表2 2組一般情況比較

2.3 疾病活動指數與空腹血糖相關性分析

進一步分析疾病活動指數發現，DAS28-ESR、DAS28-CRP、SDAI和CDAI均與空腹血糖存在相關性(P<0.05)。見表3。

表3 疾病活動指數與空腹血糖的相關性

2.4 二分類非條件Logistic回歸分析RA患者發生T2DM的危險因素

表2P<0.05的變量中，FBG、HbA1c作為糖尿病的主要表現和評價長期血糖控制的有效指標，不納入分析變量。為避免結果相互影響，疾病活動指標(DAS28-ESR、DAS28-CRP、SDAI和CDAI)中選取具有代表性的指標DAS28-CRP納入分析。以有或無T2DM發生為因變量(合并T2DM組:Y=1，無T2DM組:Y=0)，以單因素有統計學意義的因素:年齡、RA病程、BMI、LDL-C、DAS28-CRP、糖皮質激素和HCQ的應用為二分類自變量(自變量賦值方式見表4)，按α=0.05水平將這些因素進行二分類非條件Logistic回歸分析，結果發現，DAS28-CRP和GC使用是發生T2DM的獨立危險因素。見表5。

表4 自變量的賦值方式

表5 二分類非條件Logistic回歸分析RA患者發生T2DM的危險因素

3 討論

類風濕關節炎作為一種慢性、全身性自身免疫性疾病，糖尿病是RA患者的一個關鍵死亡預測因子[9-10]。國內研究[11]發現糖尿病合并RA的患者較單純糖尿病患者有更多的合并癥，血糖控制更加困難。來自意大利的一項橫斷面研究[2]顯示，與年齡和性別匹配的對照個體相比，RA患者2型糖尿病患病率增加；RA特異性特征如病程、糖皮質激素暴露、射線損傷和心血管危險因素均與糖代謝異常顯著相關。有學者[12-13]認為，RA患者糖代謝紊亂易發展為臨床糖尿病，糖耐量降低或胰島素抵抗是糖尿病的高危人群，進而導致心血管事件的風險增加。在本研究中，與本地區一般人群報告的數據相比，RA患者T2DM患病率明顯增加(20.7% vs 6.6%，χ2=74.41,P<0.01)，不同年齡段、不同性別RA患者的患病率均高于一般人群。

在本研究中，觀察組空腹血糖、HbA1c水平、LDL-C水平均明顯高于對照組，可能與慢性炎癥、藥物使用及生活方式等因素有關[14-15]。觀察組血糖水平與疾病活動指數(DAS28-ESR、DAS28-CRP、SDAI、CDAI)存在相關性，提示RA疾病活動度越高越容易引起胰島素抵抗，從而導致糖代謝紊亂，可能的原因是RA持續的炎癥過程對糖代謝產生了有害的影響[12，16]。觀察組在年齡和RA病程上與對照組均有顯著性差異，由于年齡的增長機體對葡萄糖耐受性降低，因此年齡越大、病程越長的RA患者患糖尿病的風險越大。來自英國的報道[17]，RA患者糖尿病的發生與口服激素的劑量和療程相關。本研究中觀察組大多數的患者暴露于糖皮質激素(68.8%)，與國外的報道[2]一致，血糖升高也可能與不規范使用激素而導致胰島功能受損有關，尤其是基層社區的RA患者難以得到規范化的治療。對照組HCQ的使用率明顯高于觀察組，提示HCQ可能具有血糖保護作用從而降低了T2DM的發病風險[18]。本研究對可能影響RA患者發生T2DM的相關因素進行Logistic回歸分析，結果顯示，DAS28-CRP高[OR=2.234(95%CI1.122～4.448)]和糖皮質激素使用[OR=2.265(95%CI1.110～4.624)]為T2DM的獨立危險因素。DAS28作為RA患者常用的疾病活動評分，能夠反映出疾病活動的強度，指數越高提示炎癥水平越高，越容易導致胰島功能損傷、糖耐量異常，最終發展為T2DM。長期使用糖皮質激素治療RA導致胰島素抵抗和葡萄糖耐量降低，發生T2DM的風險是未使用激素治療患者的2.265倍。本研究未發現2組間炎癥因子IL-6、TNF-α及IFN-γ存在顯著性差異，可能與檢測例數較少有關，有待于擴大檢測樣本量進行研究。

本研究存在一定的局限性。首先，采用回顧性分析、橫斷面研究，可能會造成采集的數據缺失；其次，樣本量小，意味著結果可能與大樣本的研究有差異；第三，缺乏健康人群和單純T2DM的對照組。盡管如此，本研究揭示了RA與T2DM的相關性以及存在的危險因素，值得風濕免疫科和內分泌科專家進一步開展多中心、前瞻性研究，為此類患者提供風險評估和治療策略，以便更好地控制疾病。

綜上所述，類風濕關節炎合并2型糖尿病的發生率較高，影響其發生的危險因素有年齡、RA病程、脂代謝異常、血沉、疾病活動指數和糖皮質激素的應用等，HCQ的應用可能是保護因素。DAS28-CRP高和糖皮質激素使用可能是RA患者合并T2DM的獨立危險因素。臨床上應當重視并盡早對RA患者發生T2DM的風險進行評估，做到早期預防與治療，有助于減少RA患者T2DM的發生，從而最大限度地改善RA患者的關節功能和生活質量。