固定復方制劑治療2型糖尿病的研究進展

陳小元 李強翔

【關鍵詞】 2型糖尿病;復方制劑;研究進展

中圖分類號：R977.1+5 ? 文獻標志碼：A ? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.12.014

目前，我國糖尿病患者總人數已居全球首位，其中以胰島素分泌不足和（或）胰島素利用障礙引起一系列代謝紊亂的2型糖尿病為主[1～2]。研究[3]表明，大約一半的2型糖尿病患者每天服用兩片降糖藥物 ，一些患者甚至服用更多，這種藥丸負擔往往會導致患者的服藥依從性下降，這已被確認為2型糖尿病患者血糖控制欠佳的主要原因[4]，從而引發固定復方制劑（fixed drug combination，FDC）的研發潮，固定復方制劑可以通過不同機制協同降糖，具有更高效的降糖效果，不良反應少，是臨床治療2型糖尿病用藥發展的方向之一[5]。2型糖尿病的復方制劑可以分為傳統中藥類以及現代西藥類。傳統類主要有六味地黃丸等滋補肝腎類，近年來研究較多的中藥經典方劑如：黃連解毒湯、葛根芩連湯和補陽還五湯等也具有一定的降糖作用[6]，而現代西藥類主要有一系列FDC。現對西藥類FDC介紹如下。

1 鹽酸二甲雙胍與磺酰脲類促泌劑組成的復方制劑

目前常用的這一類復方制劑主要包括二甲雙胍格列本脲片、二甲雙胍格列吡嗪片、二甲雙胍格列齊特片等。其中二甲雙胍主要是通過抑制腸道對葡萄糖的吸收，抑制肝糖原異生等發揮降糖作用，在降糖的同時可以抑制炎癥反應，改善氧化應激[7～8]，而磺酰脲類主要是通過直接作用于β細胞刺激內源胰島素分泌，治療過程中會使患者的體重增加，所以，與二甲雙胍聯用可以達到一個更好的治療效果[9～10]。在一項為期12周的前瞻性、開放性、多中心研究中，對于入組的115名單用口服降糖藥（包括格列齊特和二甲雙胍）治療血糖控制欠佳的2型糖尿病患者，其HbA1c≥7%和≤10%，空腹血糖≥140 mg/dL，改用80 mg格列齊特加500 mg二甲雙胍開始，每天一次，同時根據患者病情變化更改劑量，每日總劑量不超過320 mg格列齊特和2000 mg二甲雙胍。在治療12周后，患者的HbA1c從基線值顯著降低。治療結束時，84.35%的患者HbA1c下降0.5%或以上，37.39%的患者HbA1c低于7%。與基線值相比，治療結束時空腹血糖和餐后血糖顯著降低。此外，在治療期間，血脂水平也有所改善。在二甲雙胍中加入格列齊特是對磺脲類藥物或二甲雙胍單藥控制不足患者的有效治療手段，格列齊特與二甲雙胍聯合應用可實現良好的血糖控制效果，改善血脂水平，具有更好的耐受性[11]。CHEN等[12]就二甲雙胍聯合格列齊特對2型糖尿病患者循環內皮祖細胞的影響進行相關研究，結果顯示二甲雙胍聯合格列齊特對于2型糖尿病患者而言可以改善循環內皮祖細胞的數量以及功能，并且明顯優于二甲雙胍單藥治療。

2 鹽酸二甲雙胍與非磺酰脲類促泌劑（格列奈類）組成的復方制劑

非磺脲類促泌藥作用于胰島β細胞ATP敏感性鉀通道，從而刺激胰島β細胞分泌胰島素，發揮降糖作用。該類藥物主要刺激胰島素早時相分泌，起效快，在控制餐后血糖上有明顯優勢[13]。我國上市的該類藥物主要有瑞格列奈、那格列奈和米格列奈，其與二甲雙胍的復方制劑有瑞格列奈二甲雙胍片。國內的一項采用開放、隨機、平行分組、多中心臨床研究中，一共入選432例患者（實驗組218例，瑞格列奈/二甲雙胍;對照組214例，瑞格列奈），在維持16周的治療周期后，結果顯示聯合治療組在空腹血糖、7點血糖、午餐和晚餐2小時餐后血糖方面較單藥治療組有顯著改善，而低血糖等不良事件發生率無明顯差異[14]。一項[15]就瑞格列奈聯合二甲雙胍與單用二甲雙胍治療2型糖尿病的隨機對照試驗進行薈萃分析，該項研究一共包括22項實驗的2055名T2DM患者，綜合分析顯示，聯合治療比二甲雙胍單獨使用更能顯著降低HbA1c，同時聯合治療與二甲雙胍單獨治療相比，聯合治療沒有增加低血糖的發生率。

3 鹽酸二甲雙胍與噻唑烷二酮類組成的復方制劑

噻唑烷二酮類主要通過增加胰島素敏感性，減少胰島素抵抗，提高外周組織的糖利用度等，從而起到降糖作用[16～17]。此類藥物主要有羅格列酮和吡格列酮。復方制劑主要有二甲雙胍馬來酸羅格列酮、二甲雙胍吡格列酮等。國外一項就二甲雙胍聯合羅格列酮、二甲雙胍單用、二甲雙胍聯合生活方式的改變對患者胰島素敏感性和胰島β細胞功能的影響進行相關分析，對于入組的699名患者進行隨機分配后，進行為期48個月的治療周期，結果顯示試驗前6個月，二甲雙胍加羅格列酮治療組與二甲雙胍單用組和二甲雙胍加生活方式組相比，胰島素敏感性和胰島β細胞功能得到明顯改善，且這些改善持續了48個月，同時二甲雙胍加羅格列酮聯合治療與二甲雙胍單獨治療相比，血糖控制具有更高的持久性，治療失敗率明顯降低，二甲雙胍加生活方式處于中等水平[18]。國外一項[19]就二甲雙胍和吡格列酮聯合治療2型糖尿病合并冠心病患者3個月和6個月胰島素抵抗指數的動態變化進行研究，最后完成治療周期后，患者的C肽和胰島素抵抗指數分別降低28.3%和42.7%，且在治療過程中患者具有一個良好的耐受性。

4 鹽酸二甲雙胍與二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑組成的復方制劑

DPP-4 抑制劑在 2006 年被用于治療2 型糖尿病。它們通過提高內源性GLP-1 濃度來刺激胰島素分泌并抑制胰高血糖素分泌，從而達到降糖效果，內在的低血糖風險較低。最近，DPP-4 抑制劑越來越多地取代磺酰脲作為二甲雙胍治療失敗后的二線治療，并且可獲得許多二甲雙胍/DPP-4 抑制劑固定劑量組合[20～21]。例如：西格列汀二甲雙胍、利格列汀二甲雙胍、沙格列汀二甲雙胍、維格列汀二甲雙胍、阿格列汀二甲雙胍等。目前國內有西格列汀二甲雙胍片上市。美國的一項采用多中心、隨機、雙盲和安慰劑平行對照的臨床研究中，1100 名患者參與為期2 周的單盲安慰劑磨合期，之后再篩選出符合標準的458例。按1︰1隨機分為觀察組，采用二甲雙胍調高加西他列汀與對照組單獨二甲雙胍調高進行為期20 周的雙盲治療期。結果得出與保守使用單獨的二甲雙胍劑量遞增的方法相比，早期加用西格列汀可以更好更快地使HbA1c達到目標值，且兩者具有相似的安全性和耐受性[22]。一項[23]就二甲雙胍加維達列汀對2型糖尿病患者的氧化應激指數的影響進行相關研究，結果提示二甲雙胍聯合維達列汀治療的2型糖尿病患者在總抗氧化能力方面較單用二甲雙胍治療的患者可以得到更明顯的改善。

5 鹽酸二甲雙胍與α-葡萄糖苷酶抑制劑組成的復方制劑

α-葡萄糖苷酶抑制劑通過抑制α-葡糖苷酶活性，延緩向單糖的轉化，延緩碳水化合物的代謝和吸收，從而降低餐后血糖[24]。常見的藥物主要有阿卡波糖、伏格列波糖等，與二甲雙胍組成的固定復方制劑主要有阿卡波糖二甲雙胍、伏格列波糖二甲雙胍等。韓國一項多中心、隨機、雙盲和平行組研究中，符合入組條件的187名患者，被隨機分配到固定復方制劑伏格列波糖二甲雙胍組與二甲雙胍組中，進行為期24周的治療，結果顯示接受復方制劑治療的患者達到HbA1c目標﹤6.5的比例明顯增高且高于二甲雙胍組，血糖變異性也得到了顯著改善。在接受復方制劑治療的患者中，胃腸道不良事件和低血糖癥發生率較低。此外，與二甲雙胍相比，用固定復方制劑治療觀察到體重明顯減輕[25]。

6 鹽酸二甲雙胍與鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT-2）抑制劑組成的復方制劑

SGLT-2抑制劑作用機制主要是通過抑制葡萄糖在腎臟近端小管中的重吸收來降低血清葡萄糖[26]。相關研究表明SGLT-2抑制劑還可以有效地降低心血管死亡、非致命性心肌梗死或非致命性中風事件的發生率[27]。目前臨床上常見的SGLT-2抑制劑有達格列凈、恩格列凈和坎格列凈。二甲雙胍的復方制劑主要有達格列凈二甲雙胍片、坎格列凈二甲雙胍片。一項在歐洲和南非的53個地點進行了為期16周的國際性多中心、隨機、雙盲、雙模擬安慰劑對照Ⅲ期研究結果表明：達格列凈 2.5 mg或5 mg 每天兩次加至二甲雙胍中，可以有效降低僅用二甲雙胍控制不足的2型糖尿病患者的HbA1c水平以及體重水平。SGLT-2抑制劑的非胰島素作用機制可以提供更好的血糖控制而不會增加低血糖的風險，而與二甲雙胍固定劑量組合可以對葡萄糖代謝產生互補作用，也可以通過簡化治療方案來改善藥物依從性[28]。TAN等[29]就達格列凈聯合二甲雙胍對2型糖尿病患者的臨床療效進行相關分析，結果顯示：無論在血糖控制、體重減輕、血壓控制中都具有一個很好的治療效果，且達格列凈聯合二甲雙胍較單一用藥不會增加患者的治療風險，具有良好的安全性。

7 其他類型FDC

主要有DDP-4抑制劑和SGLT-2抑制劑及胰島素增敏劑組成的復方固定制劑，包括恩格列凈利格列汀片、阿格列汀吡格列酮片等。

來自美國的兩項隨機、雙盲、對照實驗研究，分別對來自22個國家的197個中心的未接受或者接受二甲雙胍治療（≥1500 mg/天）的677名和686名患者隨機分為五組，一組為單藥聯合治療（恩格列凈10 mg/利格列汀5 mg或恩格列凈25 mg/利格列汀5 mg）和單藥治療（利格列汀5 mg，恩格列凈25 mg或恩格列凈10 mg），然后進行為期52周的實驗觀察，其中24周時HbA1c從基線水平的變化是主要終點，在實驗進行到第24周時可以發現，在未接受治療的患者中，與單獨使用恩格列凈或利格列汀相比，恩格列凈/利格列汀組的HbA1c水平顯著低于基線水平，對于既往單用二甲雙胍治療的患者中，HbA1c下降幅度聯合用藥明顯大于單藥，未接受治療的患者和接受二甲雙胍治療的患者的HbA1c下降持續到第52周，進一步證明了聯合用藥的療效性更持久[30]。虞欣[31]就新初診的2型糖尿病患者隨機分為安慰劑組、阿格列汀組和阿格列汀/吡格列酮組，進行為期16 周治療，結果顯示聯合治療的患者血糖、胰島素抵抗、胰島β細胞功能等都得到了明顯的改善，且在安全性方面，聯合用藥并沒有增加不良反應發生率。

8 小結與展望

在全球的糖尿病患者中，大多數以2型糖尿病為主。然而與非糖尿病人群相比，糖尿病人群的心血管病、失明以及截肢等發生率明顯升高，所以，對于糖尿病患者血糖的控制是降低相關并發癥發生的首要措施。目前，大多數患者對于FDC的認識度不高，但憑借FDC治療2型糖尿病可以達到優異的有效率及血糖的高達標率，以及高性價比、良好的患者依從性，我們可以堅信FDC在臨床中將會被廣泛應用，它將會給糖尿病患者的病情管理質量帶來質的飛躍。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2021-08-11 修回日期：2021-09-11）

（編輯：梁明佩）