惡性淋巴瘤的精準治療進展

劉巧慶 朱玲 廖陽 陶麗菊

【關鍵詞】 淋巴瘤;惡性;復發/難治;精準治療;靶向/免疫治療

中圖分類號：R733.1 ? 文獻標志碼：A ? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.12.015

惡性淋巴瘤在血液腫瘤中的發病率位列第一，是世界發病率較高的十大腫瘤之一，近年來發病率仍在持續升高，其亞型眾多，且具有較高的異質性[1]。按照其病理類型，可分為霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）。既往治療淋巴瘤的手段包括外科手術、放療、化療，但復發/難治一直是較為棘手的難題。近年來靶向治療、免疫治療、細胞治療等的發展，給淋巴瘤患者帶來新的曙光。相較于傳統治療直接殺滅腫瘤細胞，這些治療方法則通過特定通路增強免疫細胞的抗腫瘤效應發揮作用。這些藥物干預也推動了精準靶向治療和個體化治療的發展。現分析近年來多種精準治療方法在惡性淋巴瘤中的研究成果。

1 單克隆抗體靶向制劑

1.1 單克隆抗體

隨著抗CD20單克隆抗體利妥昔單抗的問世，B-NHL成為第一個用免疫治療劑成功治療的惡性腫瘤[2]。從利妥昔單抗、奧法木單抗（ofatumumab），到如今的阿妥珠單抗（Obinutuzumab，GA-101），其抗體依賴的細胞毒作用（ADCC）和吞噬作用更強，B細胞殺傷力更大，并改善部分患者的預后[3～4]。一項容納1202名濾泡型淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）患者的研究顯示，基于Obinutuzumab的化療導致的進展、復發及死亡風險明顯低于基于利妥昔單抗的化療，患者無進展生存期更長，但較之更易產生嚴重不良事件[5]。目前有很多的單克隆抗體還在臨床試驗階段，相信這些單克隆抗體會使更多惡性淋巴瘤患者從中受益。

1.2 單抗-藥物耦聯物（antibody-drug conjugate，ADC）

Brentuximab vedotin（Bv）是抗CD30單抗和微管生成抑制劑（monomethyl auristatin E，MMAE）的耦聯產物，通過破壞細胞內微管系統，發揮靶向殺傷CD30陽性細胞的作用。其在復發難治性HL（r/rHL）方面取得較好的療效，在晚期經典HL患者治療中，Bv聯合阿霉素、長春新堿、達卡巴嗪（AVD）使用，患者完全緩解率達96%，預估5年PFS和OS分別為92%和100%，且肺毒性較小[6]。COLE等[7]通過研究發現，小于30歲的復發/難治HL患者對使用Bv與吉西他濱聯合治療，顯示出良好的耐受性及療效。Polatuzumab vedotin（Pola）是一種靶向CD79b的抗體-藥物耦聯劑，現被美國FDA和歐洲藥品管理局批準用于復發或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤（r/rDLBCL）的突破性治療。MATASAR等[8]研究顯示，使用Pola聯合利妥昔單抗和苯達莫司汀治療，可明顯提高r/rDLBCL患者CR率，顯著延長患者療效持續時間（DOR）及OS，其中18%的患者DOR大于20個月。但需注意其不良反應發生。根據一項研究顯示，對45例NHL患者使用Pola單藥治療，3～4級不良事件的發生率為58%，其中最常見的是中性粒細胞減少、貧血和外周感覺神經病變，這種情況在聯合利妥昔單抗使用時更嚴重（77%）[9]。

1.3 雙靶點特異性抗體

雙靶點特異性抗體是一種以T細胞作為銜接器的新型免疫治療分子，Bispecific T-cell engager（BiTE）是其具有代表性的亞型，它由柔韌性鏈接及肽鏈接兩種單鏈可變區片段（single-chain variable fragment，ScFV）組成，因此T細胞上的 CD3 分子復合物可與靶細胞的表面抗原CD19特異性結合，從而高效精準地發揮作用。Blinatumomab作為最早應用于臨床試驗的BiTE抗體藥物，能夠高效殺滅CD19陽性的腫瘤細胞[10]。2014年被美國FDA批準用于治療成人復發/難治性B淋巴細胞白血病（B-ALL）中費城染色體陰性患者，且其顯著療效同樣被證實在B-NHL患者中。GOEBELER等[11]對76例復發/難治性NHL患者應用Blinatumomab單藥治療，總體有效率達69%，中位反應持續時間為404 d。此外，作用于CD20/CD3的雙特異性抗體mosunetuzumab（Mosun）和epcoritamab在B-NHL患者中已顯示出較好的有效性和安全性。

2 免疫檢查點抑制劑

T細胞是機體抗腫瘤免疫的主要效應細胞。其可通過不同的信號配體與其表面的受體結合從而被激活發揮抗腫瘤作用。免疫系統中存在的起負反饋作用的抑制性調節通路被稱為免疫檢查點，對維持自身免疫耐受和調節組織生理免疫反應的持續時間和幅度、減少自身組織損傷至關重要[12]。腫瘤則能利用這一機制進行免疫抵抗和逃逸。由于許多免疫檢查點是由配體-受體結合發揮作用，所以容易被抗體阻斷或被配體或受體重組形式調節。目前研究機制較明確的免疫檢查點配體或受體制劑包括程序性細胞死亡蛋白1（programmed death-1，PD-1）阻斷劑[13]和第一個獲美國FDA批準上市的細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic-T-lymphocyted anti-gen-4，CTLA-4）抗體。在腫瘤微環境中，T細胞被誘導高表達PD-1，其配體PD-L1則在腫瘤細胞中高表達，導致PD-1/PD-L1通路不斷被激活，抑制T細胞增殖、活化、細胞因子的釋放，從而產生免疫逃逸[14～15]。目前，PD-1單抗nivolumab和pembrolizumab已被美國FDA批準上市并用于淋巴瘤的相關治療[16]。

2.1 nivolumab

ANSEL等[14]對23例接受過重度治療后的r/rHL患者使用nivolumab單藥治療，其客觀緩解率為87%，其中CR為17%，PR為70%。余下13%患者病情穩定，24周時PFS為86%。3級藥物相關不良事件發生率為22%。另一項多中心、單臂Ⅱ期臨床試驗顯示ORR為66.3%，進一步證實了nivolumab的療效[17]。但其在復發/難治B-NHL應用的總體反應率（20%～40%）與其他實體腫瘤相似，并未達到HL的顯著療效[18]。

2.2 pembrolizumab

ARMAND等[19]對入組31例Bv治療后病情進展的cHL患者按照每2周10 mg/kg的劑量進行pembrolizumab單藥治療，結果顯示，ORR為65%，其中CR為16%，PR為48%。24周時無進展生存率為69%。16%的患者出現3級不良事件，無4級不良事件或與治療相關的死亡。另一納入210例r/rHL患者的Ⅱ期臨床試驗顯示，ORR為69%，CR為22.4%。其中常見不良反應為甲減（12.4%）和發熱（10.5%）[20]。相關試驗顯示，與nivolumab相比，pembrolizumab的不良事件發生率更低，患者更易耐受。

3 嵌合抗原受體T細胞免疫治療

T細胞在腫瘤的免疫應答中有極強的抗腫瘤效應，但因免疫逃逸及免疫耐受機制的存在，可使腫瘤細胞成功躲避T細胞的攻擊。嵌合抗原受體T細胞免疫療法（chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T）通過體外基因重組技術，將能識別腫瘤特異性靶抗原的單鏈可變片段ScFv、保證穩定的跨膜結構域和胞內T細胞信號轉導域合成重組質粒，再將其轉染到受者T細胞，激活T細胞表達腫瘤抗原受體，破壞免疫逃逸及免疫耐受機制，從而殺滅腫瘤細胞，且不受主要組織相容性復合物分子限制[21～22]。這些經過轉染、純化、大量擴增的T細胞，即為CAR-T細胞。CAR-T療法是2008年由美國科學院院士Carl June教授和他的團隊開創，2014年7月美國FDA授予其開發藥物CTL-019以“突破性療法認定”。一項Ⅱ期JULIET臨床試驗顯示[23]，患者ORR為55%，CR為40%，6個月PFS和OS分別為73.5%和64.5%。另一項Ⅰ/Ⅱ期ZUMA-1研究結果顯示[24]，其ORR為82%，CR為58%，中位持續時間為8.1個月，18個月PFS和OS分別為44%和59%。基于上述兩項研究，目前美國FDA已批準兩種CAR-T細胞療法上市，分別為Kymriah（CTL-019，tisagenlecleucel）和Yescarta（KTE-C19，Axi-cel，axicabtagene ciloleucel）。

Axicabtagene ciloleucel為FDA批準的首個用于r/rDLBCL的CD19單抗CAR-T藥物，其Ⅰ/Ⅱ期ZUMA-1臨床研究顯示[25]，患者ORR為83%，CR為58%，中位有效時間11.1個月。48%的患者出現3級或更嚴重的不良反應，其中細胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome，CRS）和嚴重的神經事件分別為11%和32%。在SCHUSTER等[26]的一項JULIET研究中，共93名r/rDLBCL患者接受Tisagenelecleucel（CD19單抗CAR-T）輸注，其ORR為52%，CR為40%。初步緩解后12個月，無復發生存率為65%（CR為79%）。3～4級CRS為22%、神經系統事件為12%。

CAR-T療法的過程精密且復雜，首先需要對患者的外周血單個核細胞進行T細胞活化，隨后進行轉染、克隆，最后在進行CAR-T細胞輸注前，還需通過化療對患者進行淋巴細胞清除，輸注后需嚴密監控，謹防不良反應事件，如“腫瘤之外的打靶反應”、CRS和CAR-T細胞相關性腦病綜合征[27]。研究顯示[28～29]，CAR-T細胞的質量而非輸注劑量，可能是影響CAR-T治療效果的關鍵，這也是其產品標準化和商業化面臨的挑戰。由于免疫微環境的抑制作用，CAR-T治療淋巴瘤的療效不如急性白血病，但對于淋巴瘤多次復發、帶有預后較差的基因突變、標準化療無反應及自體干細胞移植后復發的淋巴瘤患者，尤其是高危患者，CAR-T治療能使其得到緩解，并且安全可控[30]。目前，在NHL中針對CAR-T治療的其他靶點有CD30、CD20、kappa輕鏈抗原、CD22等，但在淋巴瘤中研究最廣泛的靶點還是CD19[31]。

4 其他靶向藥物

4.1 Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制劑

BTK酶在B細胞的成熟、發育、發揮功能方面起關鍵作用，第一代BTK酶抑制劑Ibrutinib單藥或聯合利妥昔單抗在復發難治套細胞淋巴瘤（r/rMCL）、慢性淋巴細胞白血病（CLL）、小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）的治療上取得革命性的進展[32]。目前第二代BTK抑制劑acalabrutinib、zanubrutinib等藥物具有更高的BTK選擇性，不良反應更小，但大多不能克服Ibrutinib耐藥的常見機制。WANG等[33]對124例r/rMCL患者口服acalabrutinib，其中ORR為81%，CR為40%。另一項對91例CLL/SLL患者使用zanubrutinib治療研究顯示[34]，ORR為84.6%，中位隨訪15.1個月后，CR為3.3%，ORR為59.3%。

4.2 組蛋白去乙酰化酶抑制劑（HDACi）

西達苯胺是為數不多的被批準用于治療T細胞淋巴瘤（T-NHL）的藥物，并且為我國自主研發。其單藥治療復發難治性T-NHL的總有效率為47%，聯合化療時，總有效率可達60%[35]。因大多數B-NHL包含組蛋白修飾酶的突變，故西達苯胺在治療B-NHL方面也有不錯的療效。

4.3 BCL2抑制劑

BCL2與惡性細胞的凋亡有關。Venetoclax可靶向作用于BCL2，從而誘導腫瘤細胞的凋亡，且安全可控。ROBERTS等[36]研究發現，在116名接受Venetoclax治療的復發難治CLL/SLL患者中，79%的患者有反應，完全緩解率為20%，5%的患者無微小殘留病灶。

4.4 磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）抑制劑

PI3K-AKT-mTOR通路在細胞的生長、發育、凋亡中起重要作用。PI3K包括3類，目前研究最透徹、與人類腫瘤關系最密切的是Ⅰ型PI3K。Idelalisib被批準用于治療復發性CLL、FL和SLL，但需警惕其治療相關致死性嚴重毒性。新一代PI3K抑制劑copanlisib、duvelisib、umbralisib（TGR-1202）相較Idelalisib的半衰期更長，且安全性良好。

惡性淋巴瘤的治療目前已由單靶點、單機制向多靶點、多機制轉變，療效差異與疾病本身的高度異質性有關，難治、復發仍是需要解決的難點。隨著技術的不斷發展，更多新的靶點被探索，并且開發出相應的治療方法，進一步提高療效。正是這些新型藥物的不斷涌現，才使得非化療治療淋巴瘤有了可能。結合這些靶點與患者臨床特點，選擇合適的被治療者、最優的劑量及有效組合制定個體化治療方案，使得療效最好、毒副作用最小，這些都值得我們進一步探索。

參 考 文 獻

[1]SIEGEL R L，MILLER K D，JEMAL A.Cancer statistics， 2019[J].CA Cancer J Clin，2019，69（1）：7-34.

[2]BARTH M J，CHU Y，HANLEY P J，et al.Immunotherapeutic approaches for the treatment of childhood， adolescent and young adult non-Hodgkin lymphoma[J].Br J Haematol，2016，173（4）：597-616.

[3]SUBRAMANIAN J，CAVENAGH J，DESAI B，et al.Rituximab in the treatment of follicular lymphoma： the future of biosimilars in the evolving therapeutic landscape[J].Cancer Manag Res，2017，9：131-140.

[4]SEHN L H，CHUA N，MAYER J，et al.Obinutuzumab plus bendamustine versus bendamustine monotherapy in patients with rituximab-refractory indolent non-Hodgkin lymphoma （GADOLIN）： a randomised， controlled， open-label， multicentre， phase 3 trial[J].Lancet Oncol，2016，17（8）：1081-1093.

[5]MARCUS R，DAVIES A，ANDO K，et al.Obinutuzumab for the first-line treatment of follicular lymphoma[J].N Engl J Med，2017，377（14）：1331-1344.

[6]CONNORS J M，ANSELL S M，FANALE M，et al.Five-year follow-up of brentuximab vedotin combined with ABVD or AVD for advanced-stage classical Hodgkin lymphoma[J].Blood，2017，130（11）：1375-1377.

[7]COLE P D，MCCARTEN K M，PEI Q，et al.Brentuximab vedotin with gemcitabine for paediatric and young adult patients with relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma （AHOD1221）： a Children's Oncology Group， multicentre single-arm， phase 1-2 trial[J].Lancet Oncol，2018，19（9）：1229-1238.

[8]MSTASAR M，HERRERA A F，KAMDER M.Polatuzumab vedotin plus bendamustine and rituximab or obinu-Tuzumab in relapsed/refractoryFl or dlbcl：Updated res。Ults of A phase1b/2study[J].Hematol Oncol，2017，35：271-272.

[9]PALANCE-WESSELS M C，CZUCZMAN M，SALLES G，et al.Safety and activity of the anti-CD79B antibody-drug conjugate polatuzumab vedotin in relapsed or refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma and chronic lymphocytic leukaemia： a phase 1 study[J].Lancet Oncol，2015，16（6）：704-715.

[10] NAGORSEN D，BAEUERLE P A.Immunomodulatory therapy of cancer with T cell-engaging BiTE antibody blinatumomab[J].Exp Cell Res，2011，317（9）：1255-1260.

[11] GOEBELER M E，KNOP S，VIARDOT A，et al.Bispecific T-cell engager （BiTE） antibody construct blinatumomab for the treatment of patients with relapsed/refractory non-Hodgkin lymphoma： final results from a phase I study[J].J Clin Oncol，2016，34（10）：1104-1111.

[12]PARDOLL D M.The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy[J].Nat Rev Cancer，2012，12（4）：252-264.

[13]LI X，SHAO C，SHI Y，et al.Lessons learned from the blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy[J].J Hematol Oncol，2018，11（1）：31.

[14]ANSELL S M，LESOKHIN A M，BORRELLO I，et al.PD-1 blockade with nivolumab in relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma[J].N Engl J Med，2015，372（4）：311-319.

[15]PATSOUKIS N，BARDHAN K，CHATTERJEE P，et al.PD-1 alters T-cell metabolic reprogramming by inhibiting glycolysis and promoting lipolysis and fatty acid oxidation[J].Nat Commun，2015，6：6692.

[16]DADA R.Program death inhibitors in classical Hodgkin's lymphoma： a comprehensive review[J].Ann Hematol，2018，97（4）：555-561.

[17]YOUNES A，SANTORO A，SHIPP M，et al.Nivolumab for classical Hodgkin's lymphoma after failure of both autologous stem-cell transplantation and brentuximab vedotin： a multicentre， multicohort， single-arm phase 2 trial[J].Lancet Oncol，2016，17（9）：1283-1294.

[18]KASAMON Y L，DECLARO R A，WANG Y P.FDA ap- proval summary： nivolumab for the treatment of relapsed or progressive classical hodgkin lymphoma[J].Oncolo- gist，2017，22（2）：585-591.

[19]AEMAND P，SHIPP M A，RIBRAG V，et al.Programmed death-1 blockade with pembrolizumab in patients with classical hodgkin lymphoma after brentuximab vedotin failure[J].J Clin Oncol，2016，34（31）：3733-3739.

[20]CHEN R，ZINZANI P L，FANALE M A，et al.Phase Ⅱ study of the efficacy and safety of pembrolizumab for relapsed/refractory classic hodgkin lymphoma[J].J Clin Oncol，2017，35（19）：2125-2132.

[21] SRIVASTAVA S，RIDDELL S R.Engineering CAR-T cells： design concepts[J].Trends Immunol，2015，36（8）：494-502.

[22]SAVOLDO B，RAMOS C A，LIU E，et al.CD28 costimulation improves expansion and persistence of chimeric antigen receptor-modified T cells in lymphoma patients[J].J Clin Invest，2011，121（5）：1822-1826.

[23]SCHUSTER S J，BISHOP M R，TAM C S，et al.Primary analysis of juliet： a global，pivotal，phase 2 trial of CTL019 in adult patients with relapsed or refractory diffuse large B-Cell lymphoma[J].Blood，2017，130（2）：577.

[24]NEELAPU S S，LOCKE F L，BARTLETT N L，et al.Axicabtagene ciloleucel CAR T-cell therapy in refractory large B-cell lymphoma[J].N Engl J Med，2017，377（26）：2531-2544.

[25]LOCKE F L，GHOBADI A，JACOBSON C A，et al.Long-term safety and activity of axicabtagene ciloleucel in refractory large B-cell lymphoma （ZUMA-1）： a single-arm， multicentre， phase 1-2 trial[J].Lancet Oncol，2019，20（1）：31-42.

[26]SCHUSTER S J，BISHOP M R，TAM C S，et al.Tisagenlecleucel in adult relapsed or refractory diffuse large b-cell lymphoma[J].N Engl J Med，2019，380（1）：45-56.

[27]CHEN L，FLIES D B.Molecular mechanisms of T cell co-stimulation and co-inhibition[J].Nat Rev Immunol，2013，13（4）：227-242.

[28]KALPS M，JUNE C H.Adoptive T cell transfer for cancer immunotherapy in the era of synthetic biology[J].Immunity，2013，39（1）：49-60.

[29]DAVILA M L，BRENTJENS R，WANG X，et al.How do CARs work？： early insights from recent clinical studies targeting CD19[J].Oncoimmunology，2012，1（9）：1577-1583.

[30]BRUDNO J N，KOCHENFERFER J N.Chimeric antigen receptor T-cell therapies for lymphoma[J].Nat Rev Clin Oncol，2018，15（1）：31-46.

[31]KAWALEKAR O U，O CONNOR R S，FRAIETTA JA.Dis- tinct signaling of coreceptors regulates specific metabo- lism pathways and impacts memory development in CAR T cells[J].Immunity，2016，44（2）：380-390.

[32]PONADER S，BURGER J A.Bruton's tyrosine kinase： from X-linked agammaglobulinemia toward targeted therapy for B-cell malignancies[J].J Clin Oncol，2014，32（17）：1830-1839.

[33]WANG M，RULE S，ZINZANI P L，et al.Acalabrutinib in relapsed or refractory mantle cell lymphoma （ACE-LY-004）： a single-arm， multicentre， phase 2 trial[J].Lancet，2018，391（10121）：659-667.

[34]XU W，YANG S，ZHOU K，et al.Treatment of relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma with the BTK inhibitor zanubrutinib： phase 2， single-arm， multicenter study[J].J Hematol Oncol，2020，13（1）：48.

[35]SHI Y，JIA B，XU W，et al.Chidamide in relapsed or refractory peripheral T cell lymphoma： a multicenter real-world study in China[J].J Hematol Oncol，2017，10（1）：69.

[36]ROBERTS AW，DAVIDS MS，PAGEL JM，et al.Targeting BCL2 with venetoclax in relapsed chronic lymphocytic leukemia[J].N Engl J Med，2016，374（4）：311-322.

（收稿日期：2021-07-14 修回日期：2021-08-06）

（編輯：梁明佩）