基于TR4信號通路探討中藥防治心血管疾病的機制研究進展

張方圓 許偉明 王琛 胡鏡清

摘要 心血管疾病已成為世界范國內的首要致死原因之一。其中天然免疫應答介導的炎癥反應近年來成為心血管疾病的研究重點，TLR4是關鍵的免疫應答通路，可以激活多種炎癥介質釋放，引起炎癥反應，在心血管疾病發生發展中起重要作用。研究表明，中藥在防治心血管疾病中具有明顯的優勢，其防治機制可能與調節TLR4信號分子、抑制炎癥損傷有關。現以TLR4信號通路為切入點，探討中藥通過TLR4防治心血管疾病的機制，對心血管疾病的發病機制及中醫藥防治心血管疾病的作用機制的深入研究提供參考

關鍵詞 中醫藥;TLR4信號通路;心血管疾病;炎癥反應

中圖分類號：R256.2

文獻標識碼：A

doi：10.3969/[J].isn.1673-7202.2021.21.006

心血管疾病已成為世界范圍內首要致死原因之近年來，天然免疫應答介導的炎癥反應成為心血管疾病研究的熱點。適度的天然免疫應答可以幫助心臟組織的修復，過度的天然免疫應答可使心肌細胞產生大量的炎癥介質，造成心肌的損傷4。模式識別受體是天然免疫應答的重要組成部分，通過識別危險信號釋放炎癥介質加重炎癥反應，其主要包括3大類：膜結合的Tol樣受體（Toll-like Re-ceptor，TLR）、胞質中NOD樣受體（NOD-ike Receptor）以及視磺酸誘導基因1樣螺旋酶受體（RIG-Ilike Receptor），其中Tol樣受體和心血管疾病聯系較為密切。TLR4作為在心臟中表達最多的TIRs家族成員，在心肌炎、心肌缺血及心肌梗死等心血管病進展中起重要的作用，現基于TR4通路探討中藥防治心血管疾病的機制。

1TLR4信號通路概述

1.1TLR4信號通路的組成德國學者最早在果蠅

的細胞系中發現Toll樣受體，是和免疫相關的I型跨膜受體家族，由3個細胞域組成：胞外富含亮氨酸重復序列（LR）結構域、跨膜結構域和胞內保守的Tol-白細胞介素1受體（TIR）結構域區3部分。TLRs在人類組織中有10個已確定的成員，在小鼠中可檢測到13個（TR-1～13），心臟組織中檢測到10種TLRs的mRNA，而TLR4最早被發現，在臟組織中表達最多。TR4的配體包括外源性配體，即病原相關分子模式，細菌表面的脂多糖（Li-popolysaccharide，LPS）、多聚糖等本身具有的分子或其合成及分泌的產物等，也是其最主要識別的配體;內源性配體是由心肌損傷等產生的損傷分子模式，如高遷移率族蛋白1（HMGB1）、熱休克蛋白、纖維蛋白原等。

1.2TLR4信號通路的轉導途徑配體激活TR4

后通過依賴性髓樣分化因子（Myeloid Differentiation Factor88，MyD88）或非依賴性MyD882種不同途徑進行信號轉導。MyD88是在20世紀90年代被命名為MID+終末分化過程中的誘導蛋白，主要參與核因子KB（Nuclear Factor-kb，NF-kB）早期調控的激活和相關炎癥介質的產生。TLR4/MyD88依賴性通路被激活后，觸發TR信號轉導的關鍵結構域，促使IRAKI磷酸化觸發TRAF6級聯反應，激活NF-kB并使其磷酸化，釋放NF-kB入核，激活下游靶基因的轉錄與表達，下游炎癥介質-1、IL-8和TNF-Q等釋放，造成組織損傷2。非依賴性MyD88途徑，又稱為TRF依賴途徑。巨噬細胞及樹突細胞中的LPS表達水平上調可以激活TRIFTRAM通路從而來調節TLR4的表達。TLR4需要TRF相關的接頭分子（TRIF-related Adaptor Mole-cule，TRAM）聯接TRIF，TRIF-TRAM途徑導致干擾素調節因子3（IRF-3）轉錄因子激活NF-kB及MAP激酶，隨后上調1型干擾素（IFN），從而激活炎癥介質TNF-a、L6、L-8和L-12等的釋放。

1.3TLR4通路激活對心血管疾病的影響心肌缺血再灌注損傷后，TLR4通路被激活1，激活核轉錄因子NF-KB，促進大量炎癥介質（L6、TNF-a、L1B等）的釋放，激活凋亡級聯反應S，加重心肌損傷。炎癥反應在心肌纖維化的發生過程中同樣起著重要的作用，TLR4通路激活后，加速炎癥反應，促進心肌纖維化的進展，心肌纖維化又會加重炎癥反應，進而形成惡性循環，最終導致心室重構、心力衰竭。在慢性心力衰竭的發展中，TR4通路被激活，多種炎癥介質釋放，加速心力衰竭的發展，同時炎癥介質能夠影響心肌收縮力，引起心肌肥大，誘導心肌凋亡、纖維化，進而促進心室重構。由此可見，TLR4通路介導的炎癥反應在心臟缺血及心室重構、纖維化和心力衰竭中都發揮重要的作用，系統梳理中藥通過TLR4通路干預心血管疾病可為深入研究中醫藥防治心血管疾病的作用機制提供參考。

2單味中藥提取物及中藥復方對TLR4通路的干預作用

研究表明，很多單味中藥的活性成分及復方具有減輕心血管疾病的風險及改善心功能、減輕心肌損傷等功效，并具有多途徑、多靶點、不良反應小、經濟成本低等優勢，但其機制尚未完全明晰，因而研究TLR4信號通路在中藥防治心血管疾病中的作用或為中藥干預心血管疾病的作用機制研究提供有益的參考。

2.1單味中藥提取物通過TR4通路防治心血管疾病的機制研究

2.1.1丹參素丹參，苦、涼，入心、肝經，具有活血祛瘀、通經止痛、涼血清心等功效，丹參素（Danshensu）是丹參中的主要有效成分，廣泛應用于臨床，具有擴張血管，增加冠狀動脈血流量，減輕炎癥反應等作用22。研究證實，丹參素可有效治療冠心病，改善心肌缺血再灌注后的心功能障礙，縮小心肌梗死面積43。韓曉娟等研究表明，丹參素可以通過增加沉默信息調節因子（SIRT1），抑制TLR4/NF-kB通路，顯著減少大鼠血清6及TNF-q等炎癥介質的釋放，減輕炎癥反應，改善心功能，減少梗死面積等保護作用。

2.1.2黃芪甲苷和黃芪多糖黃芪具有“補氣諸藥之最”之稱，味甘性微溫，入脾、肺經，具有補中益氣、益衛固表等功效。黃芪甲苷是從黃芪中提取的一種皂苷類單體化合物，是黃芪的活性成分之一。已有實驗證明黃芪甲苷具有抗炎、抗心肌損傷和免疫調節作用，并且較為安全3。黃芪多糖，是中藥黃芪的干燥根莖經提取、濃縮、純化而成的水溶性雜多糖，為中藥黃芪另一主要活性成分，具有免疫調節作用。李佳莘等研究發現黃芪甲苷可以有效控制由異丙腎上腺素（Isoproterenol，ISO）誘導的大鼠心臟質量增加，降低乳鼠心肌成纖維細胞中TNF-、P65及TLR4的表達水平，從而減少心肌膠原沉積，說明黃芪甲苷可以通過抑制炎癥反應減輕心肌纖維化。孫雪芳等研究表明黃芪多糖可以通過調節TLR4/NF-kB信號通路抑制脂多糖誘導的大鼠心肌細胞肥大，表現為心肌細胞骨架微絲密度增大情況明顯改善，肥大心肌細胞的體積及蛋白含量降低，TLR4的基因表達水平降低，相應的炎癥介質TNF-a和L-18的表達減少。

1.3穿心蓮內酯和銀杏內酯B穿心蓮，味苦性寒，人心、肺經，具有清熱解毒、涼血消腫等功效，穿心蓮內酯是其主要有效藥理成分之一，其本身結構屬于二萜類化合物，主要用于細菌性痢疾、腦膜炎、肺炎，以及上呼吸道感染等的治療。研究發現，穿心蓮內酯對心肌具有明顯保護作用，能提高機體的免疫力，降低炎癥反應，與抑制HMGBI/TLR4通路，減少炎癥介質TNF-a、LL6、L8、L-1β釋放有關。同樣屬于二萜類化合物的銀杏內酯B亦具有對再灌注損傷心肌的保護作用，主要與減輕氧化應激下調NF-kB蛋白表達有關。

2.1.4丹皮酚牡丹皮，辛、苦，微寒，入心、肝、腎經，具有清熱涼血，活血散瘀等功效，丹皮酚（Paeonol，Pae）是其干燥根皮的主要活性成分之一，現代研究表明，其具有抗過敏、抵抗脂質過氧化、鎮痛消炎等功效，還具有對缺血再灌注損傷大鼠的心肌保護作用，丁華勝和王永劍發現丹皮酚可下調心肌缺血損傷大鼠心肌組織中的TR4、L-23的蛋白表達水平，增加超氧化物歧化酶（SOD）的活性，減小心肌梗死面積，起到保護心肌的作用。

2.1.5其他大蒜，辛，溫，入脾、胃、肺經，大蒜素是大蒜的活性成分，具有抗氧化、抗炎、神經保護、抗菌和抗腫瘤等作用。研究表明，大蒜素通過抑制TLR/NE-kB通路，抑制炎癥介質的釋放，減輕心肌肥大及纖維化程度6。生姜，辛，微溫，入肺、胃脾經，6-姜酚（6-gingerol，6-G）是一種生姜提取的天然化合物，具有抗炎、抗氧化作用。Han等發現6-Gin可以顯著降低由異丙腎上腺素誘導的心肌纖維化小鼠的心率，減輕左心室重量，降低TR4蛋白表達從而抑制TNF-a及Ⅱ6的表達，推測6-Gin可能通過抑制TR4/MAPKS/NFkB信號通路實現對心肌纖維化小鼠的保護作用。橙皮，性溫，味辛微苦，入脾、肺經，橙皮素的主要藥效成分是生物黃烷酮類，具有改善血脂、抗氧化、抗腫瘤等的生物活性。曾先燕等發現橙皮素可以通過抑制TLR4/NF-kB信號通路改善心肌缺血/再灌注損傷，表現在改善肌缺血/再灌注損傷導致的心功能降低，抑制心肌缺血損傷后的-18、TNF-a、IL6等炎癥介質釋放。

《神農本草經》序中有言“藥有酸、成、甘、苦、辛五味”，《素問·宣明五氣》又闡明了五味與五臟的關系：“酸入肝，辛人肺，苦入心，成入腎，甘入脾。”針對五臟發生病變時相對應的藥味可產生特殊或較好的治療作用，總結文中藥物的性味歸經。丹參、穿心蓮、牡丹皮3味藥物同歸于心經，屬于苦味藥;大蒜、橙皮、生姜人脾、肺經，屬辛味藥。歸納基于TLR4通路調節心血管疾病的藥物多歸屬于心及脾、肺經，應用活血化瘀、溫通經脈等從心論治心血管疾病的診療方法不勝枚舉，而基于TLR4通路調節心血管疾病的藥物歸屬于脾、肺經，給心血管疾病的治療提供從脾、肺論治的可能性。見表1。

2.2中藥復方通過TLR4通路防治心血管疾病的機制研究

近年來中藥復方以其多途徑、多靶點優勢，廣泛應用于心血管疾病的防治，但其機制尚待進一步明確，研究表明，TLR4信號通路為其中一個重要途徑。

2.2.1活心丸活心丸主要由人參、靈芝、附子、牛黃、熊膽、蟾酥、冰片、麝香、紅花、珍珠等成分組成可有益氣活血、溫經通脈的作用，用于心肌缺血、心絞痛、心肌梗死等心血管相關疾病的治療。Peng等研究發現，活心丸可以通過抑制TLR4蛋白表達及NF-kB磷酸化，降低炎癥介質6及TNF-表達，改善心肌纖維紊亂，減輕炎癥反應及心肌損傷。

2.2.2天王復心片天王復心片由人參、葛根、丹參、天冬、麥冬及酸棗仁共同組成，多藥合用共奏益氣養陰，活血通絡之效。陳京華等“初探了天王復心片的藥理學作用，證實天王復心片可以減輕心肌損傷，減小心肌梗死面積，增加心肌組織SOD活性，減低MDA含量。該復方還可降低冠脈結扎大鼠心肌組織中TR4的mRNA水平，預測其可能通過抑制TLR4的表達，減輕炎癥反應從而達到保護心肌的作用。

2.2.3二參顆粒二參顆粒由黨參、丹參、川芎、降香、五味子、麥冬、延胡索、木香及薤白組成，具有行氣活血的功效。研究表明不同劑量的二參顆粒均可以降低心肌缺血大鼠血清中的L-8和6的表達，降低心肌組織TLR4及NF-KB的mRNA表達，提示二參顆粒能夠通過降低TLR4和NF-kB基因表達，抑制炎癥反應，保護心肌。

2.2.4錦鶴養心方程艷剛等自創錦鶴養心方，由地錦草、仙鶴草和分心木組成，其中地錦草可清熱解毒、活血止血，仙鶴草可調節心率，分心木理氣止痛，三藥合用可有調和氣血，流通血脈的功效。探討其對缺血再灌注損傷大鼠的心肌保護作用時發現此方可以減輕心肌再灌注損傷，降低血清炎癥介質及抗氧化應激因子的表達，增加SOD的活性，減少心肌細胞凋亡。基于網絡藥理學探究其涉及的關鍵通路，發現錦鶴養心方可以下調再灌注大鼠心肌組織中的TLR4、MyD88、P-NF-kB的表達，抑制被激活的下游MAPK的關鍵信號分子p-38、JINK及ERK的磷酸化，從而減輕心肌缺血再灌注損傷。

2.2.5復方參附注射液蔡新勇等們探究了參附注射液對于PCI術后患者的心肌保護作用，復方參附注射液觀察組在標準治療方案基礎上增加參附注射液，在連續治療1個月后，結果顯示參附注射液具有更好的心肌保護作用，其機制可能與抑制TR4的表達，減輕炎癥反應，從而減輕心肌損傷，如改善患者的心臟功能、降低N端腦鈉肽前體（NT-proB-NP）水平等有關。

2.2.6調脾護心方調脾護心方由白術、酸棗仁茯苓、遠志、陳皮、木香、蒲公英等藥物組成，臨床用于治療心脾兩虛型慢性心力衰竭，研究表明調摩護心方觀察組的中醫證候療效、NYHA心功能療效及生命質量評分均優于常規西藥組，2組TNFa、L6及hs-CRP等炎癥介質雖差異無統計學意義，但是觀察組的炎癥介質下降更為明顯。動物實驗表明，調脾護心方能降低心力衰竭大鼠血清BNP、TNF-Q、L6表達及心肌TR4表達，其心肌保護機制可能與抑制TR4通路有關#，但并未做進一步驗證。

2.2.7其他還有研究顯示瓜萎薤白湯及復方龍脈寧通過降低損傷心肌TLR4、MyD88、NF-kB的表達，保護受損心肌。汪元等探討新風膠囊通過TR4/ANF-KB信號通路改善類風濕關節炎合并心血管的損傷機制，發現新風膠囊可以下調TLR4及下級級聯反應關鍵蛋白IRAKI、TRAF6的表達，減輕炎癥反應。金寶蘭和鄧悅發現糖尿病的發病過程中會出現蛋白毒損心絡，實驗研究證實，解毒通絡浸膏可以有效地改善糖尿病大鼠的血脂代謝，并且改善心臟功能，減輕心臟肥大情況，降低TLR4、NF-kB蛋白的表達水平，說明解毒通絡浸膏可以通過調節TLR4的表達起到心肌保護作用，改善心肌纖維化。此外益氣養心飲、參桂益心湯及苓桂術甘湯等都是通過抑制TR4、NF-kB的表達，一定程度上阻斷了NF-kB細胞外的正反饋激活通路，抑制了炎癥反應，起到保護心肌的作用。

中藥復方相較單味中藥對于心血管疾病的調節作用具有多樣性，表2中生物學標志物的表達不單單是炎癥介質的表達，還有和氧化應激相關的SOD、MDA，心肌肥大的標志物BNP，心肌纖維化相關的TGF-B1等，但是中藥單味藥和復方的作用機制大都是通過TLR/NF-kB，說明TLR4信號通路可以影響心血管疾病發生發展過程的多個環節，從炎癥的發生到肥大、纖維化甚至是心力衰竭，都可受TLR4信號通路的調節，因而研究中藥及復方通過TLR4通路對心血管疾病的影響具有相當重要的意義。

3小結與展望

炎癥反應貫穿心血管疾病發生、發展的全程，抑制過度的炎癥反應是防治心血管病的有效措施。機體的免疫應答和炎癥反應是相互平衡的過程，當機體受外源性或內源性刺激后，天然免疫的保護機制被啟動，釋放炎癥介質，促進機體進行修復，但是過度的免疫應答會加速炎癥介質的釋放，加重心肌損傷。如TNF-aq的釋放會促進動脈粥樣斑塊的形成、破裂，IL6在心臟發生炎癥以后，會加速心肌纖維化的發生，最終導致心功能的紊亂。在涉及心血管疾病的天然免疫應答介導的炎癥反應中，TLR4是廣受關注的信號分子，通過TLR4/MyD88信號通路激活下游NF-kB、MAPKS，促進炎癥介質的釋放，加重心臟損傷。中藥以其多靶點、多環節、多途徑、不良反應少、調節機體自身免疫等優點廣泛應用于心血管疾病的防治，通過從炎癥反應的關鍵信號通路TLR4入手，發現部分中藥單體成分及中藥復方，具有抑制TR4及NF-kKB信號通路達，減少炎癥介質的釋放，從而發揮心肌保護作用，對于該信號轉導通路的研究還有待進一步深入。

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（2021-09-20收稿責任編輯：吳珊，王明）

基金項目：國家重點研發計劃“中醫藥現代化研究”重點專項（2019YFC1708500）;國家自然科學基金面上項目（82074316）;佛山市科技創新項日中醫藥領域先行先試科技攻關專項（2020001005585）

作者簡介：張方圓（1991.10-），女，博土研究生在讀，研究方向：痰瘀互結火熱病機應用基礎，E-mail：zhangfangyuane616@126.com

通信作者：胡鏡清（1965.12-），男，博士，研究員，研究方向：中醫病機病證理論及其應用研究，E-mail：gcp3060126.com;

王琛（1982.06-），女，博士，副研究員，研究方向：中西醫結合防治心血管疾病的基礎研究，E-mail：41421020@qcom