阿爾茨海默病A2G plus 管理模式的臨床研究

彭樂，陳發(fā)秀，萬琴，胡堅(jiān)，陳燕，付小紅

（南昌大學(xué)附屬人民醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，南昌 330006）

阿爾茨海默病(AD)是老年人最常見的一種多因素控制的神經(jīng)退行性疾病,有復(fù)雜的臨床表現(xiàn)及多重發(fā)病機(jī)制。目前臨床常用的藥物膽堿酯酶(AChE)抑制劑和N 甲基—D 天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑，只針對(duì)AD 病理因素的某個(gè)靶點(diǎn)，無法全面而有效的控制患者臨床癥狀。AD 的多靶點(diǎn)全方面管理模式[2]（one or more of A to G and other plus measures，A2G plus）是針對(duì) AD 病理及臨床癥狀結(jié)合國(guó)際指南的多靶點(diǎn)綜合治療原則， 其中涉及的綜合治療措施包括：A-AchEI 類藥物；B-谷氨酸NMDA 受體拮抗劑；C-抗抑郁、 抗精神及苯二氮唑類藥物；D-控制血管危險(xiǎn)因素及改善缺血類藥物；E-康復(fù)照料管理；F-輔助促智藥物；G-針對(duì) Aβ 及纏結(jié)的病理治療；Plus-根據(jù)患者的具體情況及其他的新方法。臨床醫(yī)師可據(jù)此原則針對(duì)患者的個(gè)體差異采取具體的治療方案。本研究基于臨床實(shí)際問題，對(duì)中、重度阿爾茨海默病采用多靶點(diǎn)全方面（A2G plus）管理模式，通過評(píng)價(jià)其臨床療效，探討阿爾茨海默病A2G plus 管理模式的應(yīng)用價(jià)值，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) 選擇 2017 年 11 月-2019 年 12 月在我院老年科就診的106 例中、重度AD 患者。隨機(jī)分配至實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴年齡為65～95 歲患者；符合美國(guó)精神病學(xué)會(huì)《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》修訂第四版(DSM-IV)的癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑵符合美國(guó)神經(jīng)病學(xué)、語(yǔ)言障礙和卒中研究所AD 和相關(guān)疾病學(xué)會(huì)(NINCDS ADRDA)制定的很可能AD 診斷標(biāo)準(zhǔn)； ⑶漢密爾頓抑郁量表(HAMD) 評(píng)分≤24 分和 Hachinski 缺血評(píng)分＜4 分，分別除外重度抑郁和血管性癡呆； ⑷按簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)量表(MMSE)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，病情程度中度至重度的患者，即MMSE≤20 分。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ⑴除AD 以外的其他癡呆性疾病；⑵伴有重度抑郁癥患者；⑶有嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙及癲癇等不穩(wěn)定性疾病； ⑷對(duì)相關(guān)藥物過敏者。

1.3 分組 采用隨機(jī)分組、 平行對(duì)照的設(shè)計(jì)方法，將 106 例中、重度 AD 患者分為實(shí)驗(yàn)組（53 例,男性38 例，女性 15 例，年齡 82.6±10.1 歲，病程 8.4±2.1年）和對(duì)照組（53 例，男性 39 例，女性 14 例，年齡82.3±9.7 歲，病程 8.2±1.9 年）。兩組治療過程中因不良反應(yīng)停藥各2 例，實(shí)驗(yàn)組失訪1 例。兩組患者性別構(gòu)成、年齡、身高、體重、認(rèn)知功能、日常生活能力及精神行為異常在兩組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.4 治療方法 實(shí)驗(yàn)組：聯(lián)合使用多奈哌齊（安理申）5mg/d、美金剛（易倍申）20mg/d、氟西汀（百憂解）20mg /d、A2G plus 其它綜合措施。對(duì)照組：美金剛（易倍申）20mg/d，或多奈哌齊（安理申）5mg/d。療程均為52 周。

1.5 療效評(píng)定 所有患者于治療前、 治療后第4、16、28、40、52 周均進(jìn)行簡(jiǎn)易精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表（MMSE）、 阿爾茨海默病評(píng)價(jià)量表—認(rèn)知分表(AD AS-cog)、日常生活能力量表(ADL)、神經(jīng)精神科問卷(NPI)等評(píng)估。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS19.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。兩組間計(jì)數(shù)資料比較用χ2檢驗(yàn)分析；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用 t 檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

治療前后比較，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組治療16 周后MMSE、ADAS-cog、ADL 評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05 或 P＜0.001),NPI 評(píng)分實(shí)驗(yàn)組于治療 4 周明顯下降(P＜0.001),而對(duì)照組于治療 16 周下降(P＜0.05)。兩組間的比較，MMSE、ADAS-cog 評(píng)分各階段差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）,ADL 評(píng)分于治療16 周及以后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05、P＜0.001），NPI 評(píng)分于治療4 周及以后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05、P＜0.001）。見表 1。

表1 兩組AD 患者治療前后各量表評(píng)分的變化

表1 兩組AD 患者治療前后各量表評(píng)分的變化

注：兩組治療前后自身比較：aP＞0.05，bP＜0.05，cP＜0.001；實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組同期比較：①P＞0.05，②P＜0.05，③P＜0.001

組別 例數(shù)MMSE NPI量表評(píng)分ADAS-cog ADL實(shí)驗(yàn)組治療前治療 4 周治療 16 周治療 28 周治療 40 周治療 52 周對(duì)照組治療前治療 4 周治療 16 周治療 28 周治療 40 周治療 52 周53 51 51 50 50 50 11.2±3.4①11.5±2.9a①13.1±4.1b①14.4±4.5c①14.9±4.7c①14.7±5.0c①47.4±7.3①45.1±7.0a①43.2±6.3b①42.2±6.1c①40.1±5.9c①38.8±6.8c①57.0±8.0①53.3±9.1b①48.7±8.2b②46.5±7.1c③46.1±8.3c③46.3±7.8c③38.3±7.2①32.8±6.4c②25.4±5.3c③26.6±6.2c③24.8±5.3c③25.1±6.1c③53 51 51 51 51 51 11.1±2.9 11.9±2.6a 12.8±3.7b 13.8±4.1c 14.0±3.8c 14.1±3.5c 46.1±6.8 43.7±6.5a 42.1±5.9b 41.3±6.7c 39.1±7.9c 40.2±6.9c 56.3±8.1 54.5±9.3a 52.1±8.5b 52.3±7.8b 51.7±8.1b 51.9±7.9b 37.6±7.5 36.1±6.7a 34.3±6.0b 33.5±5.8b 34.0±6.6b 34.3±6.3b

3 討論

阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD) 是老年人最常見的神經(jīng)退行性疾病,其多靶點(diǎn)病理機(jī)制及難治的臨床癥狀要求我們針對(duì)其病理、神經(jīng)遞質(zhì)、氧化應(yīng)激、炎性、免疫、缺血等損傷及臨床認(rèn)知、情緒、 睡眠及精神癥狀等采取綜合全面的治療措施[1，2],在AD 病因?qū)W說中，膽堿能假說是較早被提出的，該學(xué)說認(rèn)為膽堿能細(xì)胞在維持皮層功能、調(diào)節(jié)腦血流量、學(xué)習(xí)記憶、聯(lián)想、味覺和睡眠周期方面發(fā)揮重要作用，在AD 病理過程中，基底前腦區(qū)的膽堿能神經(jīng)兒丟失，膽堿乙酞轉(zhuǎn)移酶活性下降，乙酞膽堿(ACh)的合成、釋放和攝取減少，學(xué)習(xí)和記憶力衰退。因此，改善膽堿能系統(tǒng)、增加腦內(nèi)ACh 水平是治療 AD 的重要途徑[3，4]。

谷氨酸鹽是腦中興奮性遞質(zhì),過度興奮會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元損害，形成類似AD 病理的老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)，稱之為興奮性中毒，最終會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元內(nèi)鈣過度沉積。谷氨酸鹽刺激大量突觸后受體，包括在記憶喪失、AD、 癡呆病程中都有重要意義的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體[5]。因此,阻斷 NM DA 介導(dǎo)的谷氨酸作用的途徑對(duì)神經(jīng)元具有保護(hù)作用。谷氨酸受體拮抗劑是一個(gè)可治療中、 重度AD，且不良反應(yīng)較小的NMDA 受體阻斷藥。

EFNS 指南提出,對(duì)AD 患者有抑郁、焦慮表現(xiàn)者建議應(yīng)用抗抑郁藥, 如5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs) 類藥物治療，SSRI 類藥物會(huì)補(bǔ)充AD 病理?yè)p傷所致的5-羥色胺(5-HT)降低，改善抑郁相關(guān)的神經(jīng)精神癥狀，如攻擊、焦慮、情感淡漠和精神病癥。

目前常用的治療藥物膽堿酯酶(AchE)抑制藥和NMDA 受體拮抗藥,只針對(duì)AD 病理因素的某一個(gè)方面, 治療效果僅限于緩解患者的某些臨床癥狀。根據(jù)各種藥物作用機(jī)制不同，設(shè)想是否可以將不同作用靶點(diǎn)的藥物聯(lián)合應(yīng)用治療中、重度AD 患者以提高療效。針對(duì)AD 的多個(gè)靶位同時(shí)干預(yù)從而調(diào)控整個(gè)疾病網(wǎng)絡(luò)機(jī)制的不同靶點(diǎn)藥物聯(lián)合治療有望成為AD 更有效的治療策略。

該研究對(duì)中、 重度阿爾茨海默病應(yīng)用ACh 抑制劑、NMDA 受體拮抗劑、SSRIs 等多靶點(diǎn)全方面管理模式，患者認(rèn)知功能、日常生活能力及精神行為癥狀均有明顯改善； 治療后兩組ADL、NPI 評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多靶點(diǎn)全方面管理模式在改善AD 患者日常生活能力、精神行為癥狀方面明顯優(yōu)于單純藥物治療組， 但對(duì)改善認(rèn)知功能方面與單藥組相當(dāng)。在“一藥多靶”未 取得突破性進(jìn)展的背景下，A2G plus 管理模式值得臨床推廣應(yīng)用。