血清肝纖維化指標在慢性乙型肝炎不同階段中的對比分析

賈海英，郭淑麗，王玲玲，黃睿，黃國虹，王昌敏

（新疆維吾爾自治區人民醫院臨床檢驗中心，新疆 烏魯木齊830001）

我國是乙型肝炎病毒( Hepatitis B Virus，HBV)感染高流行區,一般人群的HbsAg 陽性率為7.18%[1]。其中約有10%～20%的急性乙型肝炎將轉變成慢性乙型肝炎（CHB）、肝硬化甚至發展成為肝癌[2]。而肝纖維化是各種慢性肝病向肝硬化發展所共有的病理改變和必經途徑,是各種病因引起的肝細胞壞死及炎癥刺激肝臟內纖維結締組織異常增生所致的病理過程。有學者認為輕度的纖維化是一個可逆的過程，而發展到肝硬化則是不可逆的[3]。因此,盡早發現肝纖維化，準確判斷肝纖維化的程度，并采取有效的干預及治療措施,對慢性乙肝患者的預后具有重要的意義。目前肝纖維化診斷主要有病理學活檢、影像學（B 超和CT）及血清學指標，其中病理活檢是診斷的金標準，但因其具有創傷性、局限性且重復性差而限制了在臨床上的開展，影像學在肝纖維化晚期時才能發現,血清指標以其無創性、易取材和價格低成為肝纖維化診治中關注的熱點[4,5]。為了進一步探討血清肝纖維化指標在疾病進程中的作用,本文對臨床144 例標本進行了聯合檢測,分析各種指標間的關系,探討透明質酸（HA）、層黏連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原（PC-Ⅲ）及Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）在慢性乙肝患者診斷治療及病程發展中的臨床應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 所有標本均來自我院2017 年1月-12 月門診及住院的慢性乙型肝炎、乙肝肝硬化及乙肝肝癌患者，共計95 例，其中男64 例，女31例,年齡 26～76 歲,平均 51.76 ±11.22 歲。診斷符合2015 年12 月中華醫學會肝病學分會與中華醫學會感染病學分會聯合修訂的 《慢性乙型肝炎防治指南》[6]中的診斷標準。排除合并有其他病毒性肝炎、自身免疫性肝病、藥物性肝炎、酒精性肝病、脂肪性肝病等。另取我院體檢的健康者49 名作為對照，男 22 名，女 27 名，年齡 26～75 歲，平均 47.92±12.56 歲。

1.2 實驗方法 血清肝纖維化四項指標檢測均采用化學發光法，Lumo 化學發光免疫分析儀及配套試劑由鄭州安圖生物工程股份有限公司提供。Anthos-aw1 洗板機產自英國。所有試劑均在有效期內使用，嚴格按照試劑說明書操作和判定結果。肝纖維化四項指標判定為陽性的標準分別為HA＞120ng/ml，PC- Ⅲ ＞12ng/ml， Ⅳ -C ＞98ng/ml，LN ＞130ng/ml。

1.3 統計學處理 采用EXCEL2003 進行數據的錄入整理工作, 用SPSS13.0 統計軟件進行數據分析處理,計量資料以均數±標準差（）表示,多組獨立樣本的比較非正態性分布資料，采用Kruskal-Wallis 秩和檢驗和Nemenyi 檢驗,樣本率和構成比的比較用 χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 對照組和各組乙肝肝病患者肝纖維化血清標志物檢測結果 慢性乙肝組、乙肝肝硬化組、乙肝肝癌組血清肝纖維化四項指標與正常對照組比較差異均有統計學意義（P＜0.01）。慢性乙肝組與乙肝肝硬化組及乙肝肝癌組比較差異均有統計學意義（P＜0.01），而乙肝肝硬化組與乙肝肝癌組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。HA、PC-Ⅲ、Ⅳ-C 的濃度由高到低分別為乙肝肝硬化組＞乙肝肝癌組＞慢性乙肝組＞對照組，LN 的濃度由高到低為乙肝肝硬化組＞慢性乙肝組＞乙肝肝癌組＞對照組,見表1。

表1 各組肝病患者及對照組肝纖維化標志物水平

2.2 三組乙肝肝病患者肝纖維化指標陽性檢出結果 三組乙肝患者中HA 的陽性率均較PC-Ⅲ、Ⅳ-C、LN 高。肝纖維化四項指標陽性檢出率乙肝肝硬化組＞乙肝肝癌組＞慢性乙肝組。HA、Ⅳ-C 三組比較差異均有統計學意義（P＜0.01），PC-Ⅲ、LN 三組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 2。

2.3 三組乙肝肝病患者肝纖維化指標聯合檢測陽性情況 聯合檢測時HA+PC-Ⅲ+Ⅳ-C 模式陽性檢出率最高。見表3、表4。

表2 三組乙肝肝病患者肝纖維化指標單項陽性檢出率

3 討論

目前HBV 導致的病毒性乙型肝炎仍是肝病中高發病率、高死亡率、高危害性的傳染病,且多數會轉為慢性乙型肝炎[7]。因此尋找肝纖維化早期非損傷性指標,防止疾病進一步發展一直是國內外學者關注的熱點。有研究表明,慢性乙型肝炎患者血清肝纖維化四項指標HA、PC-Ⅲ、Ⅳ-C、LN 明顯升高, 是反映肝臟情況和肝纖維化程度的良好指標[8,9]。

肝纖維化血清學指標包括三大類：細胞外基質成分、膠原酶類和細胞因子。HA、PC-Ⅲ、Ⅳ-C、LN均屬細胞外基質成分，HA、PC-Ⅲ、LN 三項由星狀細胞合成，Ⅳ-C 由內皮細胞合成[10,11]。本研究顯示，三組慢性乙肝患者血清肝纖維化四項指標與對照組比較差異均有統計學意義（P＜0.01），慢性乙肝組與乙肝肝硬化組及乙肝肝癌組比較差異均有統計學意義（P＜0.01），而乙肝肝硬化組與乙肝肝癌組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。與對照組比較，乙肝肝硬化患者血清中肝纖維化四項濃度升高及陽性檢出率最明顯， 其次是乙肝肝癌組，最后是慢性乙肝組，其中又以HA 升高最顯著 （表1 和表2）， 與姚真榮等的研究結果一致[12]。這是因為肝臟受損時，HA 合成增多，降解減少，導致血清 HA 水平增高，當肝細胞發生癌變后，其合成HA 的能力降低，導致血清HA 水平較肝硬化時期降低。可見與 PC-Ⅲ、Ⅳ-C、LN 相比，HA 是反映肝纖維化最具價值的血清學指標[13]。HA、Ⅳ-C三組慢性乙肝患者比較差異均有統計學意義 （P＜0.01），PC-Ⅲ、LN 三組慢性乙肝患者比較差異無統計學意義（P＞0.05）。從表 3 和表 4 中可以得出三組慢性乙肝患者中HA 的陽性率均較PC-Ⅲ、Ⅳ-C、LN 高，再次證實了HA 在診斷肝纖維化中的價值。聯合檢測時HA+PC-Ⅲ+Ⅳ-C 模式陽性檢出率最高。有研究[14,15]顯示LN 在非特異性惡性腫瘤和胰腺疾病患者血清中亦可升高，可見LN 在反映肝纖維化程度時仍有一定局限性。因此選擇合理的聯合檢測模式對肝纖維化四項在慢性乙肝患者診治中的臨床應用顯得尤為重要。

表3 三組乙肝肝病患者肝纖維化指標聯合檢測陽性模式

表4 三組乙肝肝病患者肝纖維化指標聯合檢測陽性率

綜上,肝纖維化各項指標在反映慢性乙型肝炎疾病進展及肝纖維化程度時作用并不一致，HA 是慢性乙肝患者在不同階段變化最明顯的指標，也是最具價值的血清學指標, 其次是Ⅳ-C，PC-Ⅲ亦可作為一個聯合檢測指標，LN 在反映肝纖維化程度時則有一定局限性。聯合檢測時以HA+PC-Ⅲ+Ⅳ-C 模式最佳。因此，提倡聯合檢測，作為肝纖維化早期動態觀察指標，不但可以提高其診斷價值，對綜合判斷乙肝后肝硬化的病程及抗病毒、 抗纖維化療效，均具有重要指導作用。