血清pro-ADM、pro-AVP/CPP 動態監測評估ICU 重癥社區獲得性肺炎患者預后價值分析

張瑩，張倩春，姜瑜

（鄭州市第六人民醫院，河南 鄭州 450000）

重癥社區獲得性肺炎 (severe community acquired pneumonia,SCAP)為 ICU 常見危重癥[1]。近年來，盡管新型的廣譜抗生素涌現，監測技術也不斷提高，但由于人口老齡化進程的加快、機體防御機能的降低以及抗生素耐藥性的不斷增加，SCAP 仍然是一項發病率與病死率較高的疑難疾病類型。如何有效降低SCAP 病死率,改善患者預后狀態,依然是臨床醫生面臨的重要挑戰之一[2,3]。及時評價患者疾病嚴重程度，預測患者臨床結局，做出最佳的臨床決策是SCAP 患者評估與管理中的一項重要的環節,采用肺炎相關生物標志物在一定程度上有利于患者病情的評估[4-6]。研究表明[7]腎上腺髓質素原(proadrenomedullin,pro-ADM)、血管加壓素原(pro-Vasopressin/Copeptin,pro-AVP/CPP)是預測肺部感染的一項新型指標,其水平的高低與肺部感染發生的嚴重程度具有密切關系。然而，目前臨床上關于患者入院后血清pro-ADM、pro-AVP/CPP 動態監測, 分析不同時間點其水平變化及二者聯合對SC AP 患者預后的評估價值尚未見報道。本研究通過觀察血清 pro-ADM、pro-AVP/CPP 在 SCAP 患者中的變化情況，探討其對SCAP 患者預后的預測價值，旨在為該病的早期治療提供依據。

1 對象與方法

1.1 一般資料 回顧性分析本院 2016 年 1 月-2018 年2 月90 例SCAP 患者臨床資料，其中男49例，女 41 例；年齡 42～78 歲，平均 66.83±7.95 歲；合并冠脈動脈粥樣硬化性心臟病10 例，高血壓病34 例,慢性心力衰竭 14 例，2 型糖尿病 23 例，既往發生過腦血管意外的患者（腦梗死、腦出血）11 例。從患者入住ICU 為研究起點，28d 后患者生存或死亡為研究終點，經患者分為存活組（n=61l 例）與死亡組（n=29 例）。

1.2 納入標準 ⑴符合中華醫學會SCAP 診斷標準[8]：符合下列 1 項主要標準3 項及以上次要標準可診斷，主要標準：①需進行有創機械通氣；②出現感染性休克， 并經積極的液體復蘇后仍需要給予血管活性藥物治療。次要標準：①呼吸頻率≥30次/min；②PaO2/FiO2≤250mmHg；③表現為多肺葉浸潤；④出現意識障礙或（和）定向障礙；⑤血尿素氮水平≥20 mg/dL；⑥出現白細胞減少癥（WBC＜4×109/L）；⑦出現血小板減少癥（PLT＜100×109/L）；⑧中心體溫＜36℃； ⑨低血壓狀態， 需要進行液體復蘇。⑵年齡≥18 歲；⑶臨床資料完整。

1.3 排除標準 ⑴合并嚴重免疫抑制狀態者，例如：艾滋病患者、器官移植術后需長期服用糖皮質激素或免疫抑制劑治療的患者；⑵合并嚴重肝腎功能不全；⑶合并惡性腫瘤或其它肺部疾患；⑷高度懷疑為活動性肺結核者；⑸合并急性心肌梗死、急性腦梗死；⑹治療過程中病情未愈家屬放棄治療或轉院者。

1.4 方法

1.4.1 臨床經過 所有患者入ICU 后給予下述監測及治療方式。監測項目包括：生命體征、血流動力學(血、尿與大便常規、凝血功能、電解質水平、肝腎功能監測、心肌酶學、動脈血氣分析、心電圖檢查、胸部X 線或CT、心臟與腹部超聲)；抗感染治療前、中、后的病原學檢查：血培養+藥敏、以纖維支氣管鏡或氣道吸痰管獲取患者深部氣道分泌物培養并進行藥敏試驗。通過上述檢測結果，評估患者感染與臟器功能狀態，制定出相應的治療方案，評估治療效果。治療方式包括：進行積極液體復蘇、早期機械通氣、營養支持、給予血管活性藥物、進行抗感染治療、及時糾正水、電解質紊亂與酸堿失衡。

1.4.2 一般資料采集 采集患者的入院后以下記錄的基本臨床資料：⑴一般情況：性別、年齡、生命體征、既往疾病情況。⑵輔助檢查：血氣分析、血常規、生化指標、影像學檢查等。⑶病情評估：入院后采用急性生理學及慢性健康狀況評分Ⅱ（Acute physiology and chronic health evaluation scoring system,APACHE Ⅱ）量表[9]與社區獲得性肺炎CUR B65 評分量表[10]進行評估，APACHE Ⅱ評分量表由急性生理學評分、年齡評分、慢性健康狀況評分共3 個部分組成，理論最高得分為71 分，分數越高代表病情越嚴重。CURB65 評分量表包括意識障礙、呼吸頻率、血尿素氮、血壓、年齡，每一項符合條件者計1 分，若得分≥3 分則代表為重癥肺炎，需住院或ICU 治療。⑷相關機械通氣等治療手段。⑸相關藥物使用情況；⑹預后結果：依據患者入院后28d轉歸情況，記錄患者生存情況。

1.4.3 標本采集及檢測 采集患者空腹肘靜脈血5ml,于3000 r/min 離心 5min,取樣本血清,pro-ADM、pro-AVP/CPP 測定采用酶聯免疫分析法, 試劑盒來自美國 Rapidbio 公司, 操作過程嚴格按照說明書進行。血常規：使用美國貝克曼庫爾特公司DXH 800 全自動血細胞分析儀及配套試劑盒測定。生化指標：使用美國貝克曼庫爾特公司AU5800 全自動生化分析儀及配套試劑盒測定。血氣分析：使用GEM Premier 3000 血氣分析儀及配套試劑盒測定。

1.5 統計學方法 采用SPSS20.0 統計學軟件，計量資料以均數±標準差表示，采用獨立樣本t 檢驗，組間不同時間點計量資料比較采用F 檢驗；計數資料以百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。多元Logistic 回歸分析影響SCAP 患者預后狀態的危險因素，采用pearson 相關性分析指標之間的相關性。繪制受試者工作特征曲線（ROC 曲線）評估血清pro-ADM、pro-AVP/CPP 水平檢測對SCAP 患者的預測效能。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 存活組與死亡組不同時間點血清pro-ADM、pro-AVP/CPP 差異 存活組患者入院時、 入院第3天、入院第 7 天血清 pro-ADM、pro-AVP/CPP 含量低于死亡組（P＜0.05）。見表 1。

2.2 血清 pro-ADM 聯合 pro-AVP/CPP 預測患者預后效能分析 入院時、入院第3 天、入院第7 天血清pro-ADM 聯合pro-AVP/CPP 預測患者預后ROC 曲線下面積分別為 0.751、0.913、0.923 高于單獨 pro-ADM 判斷曲線下面積 0.646、0.813、0.853，高于單獨pro-AVP/CPP 判斷曲線下面積0.639、0.833、0.848（P＜0.05）入院第 3 天與第 7 天聯合檢測診斷效能高于入院時（P＜0.05）；入院第3 天與第7 天聯合診斷效能比較（P＞0.05）。見表 2。

表1 存活組與死亡組不同時間點血清pro-ADM、pro-AVP/CPP 差異

表2 血清pro-ADM 聯合pro-AVP/CPP 預測患者預后效能分析

圖1 入院時血清pro-ADM 聯合pro-AVP/CPP 預測患者預后效能

圖2 入院第3 天血清pro-ADM 聯合pro-AVP/CPP 預測患者預后效能

2.3 影響SCAP 患者預后狀態的單因素分析 不同性別、基礎疾病、低血鈉、低血鉀、低蛋白血癥生存情況比較（P＞0.05）；年齡≥60 歲、APACHEⅡ評分＞20 分、CURB65 評分＞3 分、pro-ADM 含量≥3.86 nmol/L、pro-AVP/CPP 含量≥71.23ng/L 患者生存率低于其他患者（P＜0.05）。見表 3。

圖3 入院第 7 天血清pro-ADM 聯合pro-AVP/CPP 預測患者預后效能

2.4 影響SCAP 患者預后狀態的多因素Logistic 回歸分析 將上述因素差異有統計學意義項納入多因素Logistic 回歸模型,以預后結果作為因變量，并進行賦值,年齡(60 歲=0，≥60 歲=1)、APACHEⅡ評分(≤20 分=0，＞20 分=1)、CURB65 評分(≤3 分=0，＞3 分=1)、Pro-ADM 水平 (＜3.86nmol/L=0，≥3.86 nmol/L=1)、pro-AVP/CPP(＜71.23ng/L=0，≥71.23ng/L=1)，Logistic 回歸分析， 結果顯示入院時患者年齡≥60 歲、APACHEⅡ評分＞20 分、CURB65 評分＞3 分、pro-ADM 含量≥3.86nmol/L、pro-AVP/CPP≥71.23ng/L 含量是影響SCAP 患者預后的危險因素。見表 4。

3 討論

據統計，每年大概有2～12/1000 人犯社區獲得性肺炎， 這些人中大約有20%的患者需要住院治療，且約有10%的住院患者發展為重癥肺炎患者，需進入ICU 病房進行進一步的治療， 死亡率高達30%左右[11,12]。在各國SCAP 的治療指南中均強調對患者進行早期的病情評估,以確定患者接受治療的地點并選擇合適的抗生素治療方案,既往這些決定多依照臨床醫生的主觀判斷,易受到內在偏差的影響[13]。目前臨床上已引入多種SCAP 評分系統，其中肺炎嚴重指數評分被廣泛應用于肺炎嚴重程度判斷，然而由于其參數計算過程較為復雜，不便于臨床使用，因此，使用生物標志物評估SCAP 患者病情,預測患者預后狀態成為臨床疾病預測的重點研究對象[14-16]。

表3 影響SCAP 患者預后狀態的單因素分析

表4 影響SCAP 患者預后狀態的多因素Logistic 回歸分析

血管加壓素（vasopressin，AVP）是一種肽類激素，主要由視上核神經元分泌，可通過作用于Vla受體產生特異性的血管反應,使得骨骼肌和皮膚血管收縮[17]。Legramante J M 等[18]研究結果顯示，細菌感染者體內 AVP 水平表現為明顯的升高趨勢。ADM 具有調節代謝、免疫、血管活性的作用，有利于器官血液供應的保持，具有抗菌活性，可通過調節補體活性進一步加強。SCAP 患者AVP、ADM 水平升高反應了患者機體內的免疫調節過程,在細菌內毒素以及各類促炎因子的調節下,體內大量合成與表達 AVP、ADM。AVP 與 ADM 的生成后均會從循環中迅速清除,而與AVP、ADM 等分子量分泌的前體pro-AVP、pro-ADM，具有半衰期長的特點，在血漿中基本不與血小板結合，測定過程較為簡便，可有效反映 AVP、ADM 的生成情況,從而進一步反映疾病狀態[19]。

安鐵峰等[20]研究結果對102 例急診慢性阻塞性肺疾病患者預后的研究結果顯示,死亡組入院時血清pro-ADM、pro-AVP/CPP 水平明顯高于生存組。胡銘等[21]研究中對203 例社區獲得性肺炎患者預后評估結果也顯示pro-ADM、pro-AVP/CPP 可隨著社區獲得性肺炎嚴重程度的提高而提高，可作為患者預后預測的新型生物指標。本研究結果顯示，存活組患者入院時血清pro-ADM、pro-AVP/CPP 含量低于死亡組，與上述研究結果一致。與此同時本研究發現存活組后期血清pro-ADM、pro-AVP/CPP 呈現出明顯的下降趨勢,而死亡組反而呈現出明顯的增高趨勢,說明存活組患者感染狀態得到有效的控制，病情出現好轉，而死亡組炎癥反應表現為進一步的持續或者增強, 病情進一步惡化[22]。

ROC 曲線將多種指標的敏感度與特異度采用曲線繪制評價其診斷應用價值，曲線下面積越大，越接近左上角，代表該方法的診斷價值越高，與此同時ROC 曲線可不間斷地表達出不同臨界值的靈敏度與特異度差異，具有較強的直觀性與獨立性。為進一步比較pro-ADM、pro-AVP/CPP 單獨與聯合檢測評估SCAP 患者預后狀態的應用價值，本研究通過ROC 曲線來分析上述指標診斷效能。倪菊平等[23,24]研究結果顯示動態監測呼吸機相關性肺炎患者pro-ADM 水平對于預測患者預后的準確性較高，其 AUC 達0.966。本研究結果中入院后的第3天pro-ADM、pro-AVP/CPP 聯合預測 ROC 曲線下面積為0.913，并在入院后的第7 天曲線下面積達到0.923，明顯高于入院時0.751，提示入院后pro-ADMpro-AVP/CPP 水平升高趨勢是SCAP 患者死亡的早期預警信號,入院后第3d、7d 測定患者上述血清指標可有效評估患者不良預后狀態,預測疾病的不良預后和死亡,可作為判斷疾病預后的指標之一[25]。本研究進一步通過Logistic 回歸分析影響SCAP 患者預后的影響因素， 結果顯示pro-ADM、pro-AVP/CPP 是SCAP 患者死亡的獨立危險因素，由此可見pro-ADM、pro-AVP/CPP 水平的變化對預測SCAP 患者的預后具有一定價值。本研究不足之處在于納入的樣本量較小,不能全面反映真實情況，尚需大規模、多中心的長期隨訪研究來進行進一步的證實。

綜上所述，血清 pro-ADM、pro-AVP/CPP 水平升高是SCAP 患者死亡的危險因素, 可作為SCAP疾病預測的新型生物標志物。動態監測pro-ADM、pro-AVP/CPP 水平有助于HAP 患者的預后評估，聯合應用 pro-ADM、pro-AVP/CPP 檢測,可提高SC AP 預后評估的準確性。