血清ProGRP 對小細胞肺癌臨床應用價值

劉小勇

（贛州市立醫院，江西 贛州 341000）

在我國，肺癌始終高居惡性腫瘤發病率、死亡率首位且逐年增高,嚴重威脅人們的身體健康和生命安全。據報導，2015 年我國新增肺癌病例達73萬例,占新發癌癥的17%；同年約有61 萬人死于肺癌，其中小細胞肺癌（Small cell lung cancer，SCLC）接近20%[1]。目前肺癌的臨床診斷主要依靠影像學及細胞病理學技術及腫瘤標志物實驗室檢查[2]，但大部分患者確診時已處于中晚期,錯失最佳治療時機，預后較差，死亡率極高。因此，早期診斷對于肺癌患者的臨床治療及預后有著極其重要的意義[3]。胃泌素釋放肽前體 （Progastrin-releasing peptide,ProGRP）因其在腫瘤的早期發現、腫瘤的進展、評估療效、判斷預后等方面的重要作用而越來越被重視[4]。本文通過分析不同疾病患者血清ProGRP 濃度水平，探究血清ProGRP 對于鑒別診斷SCLC 的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017 年1 月至2020 年6 月來我院就診的符合納入標準并予以排除標準剔除的患者，根據樣本量計算公式，結合20%失訪率，擬納入研究對象388 例。其中初診SCLC 患者66 例（A組）、非小細胞肺癌（Non-small cell lung cancer,NS CLC）115 例（B 組）、肺良性疾病 64 例（C 組）、健康體檢者 143 例（D 組）。

A 組、B 組納入標準：經支氣管鏡或肺穿刺活檢病理學診斷確診為肺癌。

C 組納入標準：結合臨床癥狀、體征、血常規檢查、胸部X 線檢查確診為肺部感染、肺結節、肺大泡等肺部良性疾病。

D 組排除標準：合并肺部疾病者；合并惡性腫瘤者。

所有研究對象排除標準：合并胃黏膜損傷者；合并肝腎功能障礙者；合并前列腺腫瘤者；合并嚴重心腦疾病者； 合并精神障礙無法配合臨床研究者。

1.2 方法 研究對象清晨空腹狀態下，采集靜脈血3mL,靜置 15～30min 后,室溫 3000r/min 離心 15min,取血清上機檢測。不能及時檢測的樣本，置于-20℃保存。血清ProGRP 測定使用德國Roche Diagnostics GmbH 公司生產的Cobas e 602 全自動電化學發光免疫分析儀，以及原裝進口配套試劑，嚴格按照說明書進行測定。

1.3 統計學分析 所得數據采用SPSS 20.0 軟件進行統計分析,計量資料、計數資料分別用、（%）表示,采用 t、χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 四組觀察對象資料比較 各組觀察對象在性別、年齡分布等方面均無統計學差異（P＞0.05），見表1。

2.2 四組血清ProGRP 水平比較 A 組血清Pro-GRP 高于 B 組、C 組、D 組,數據差異有統計學意義（P＜0.001)。

3.3 ProGRP 診斷SCLC 的價值分析 ROC 曲線分析結果顯示 ProGRP 診斷 SCLC 的曲線下面積（Area under the curve, AUC）為 0.946（95%CI：0.916～0.976, P=0.000）,以 67.96 ng/L 為臨界點起敏感度和特異度分別為95.5%和89.4%。ProGRP 診斷NS CLC 的 AUC 為 0.532(95%CI：0.461～0.604,P=0.375),以57.65 ng/L 為臨界點起敏感度和特異度分別為29.6%和 81.6%。ProGRP 診斷其它疾病組（C 組）的AUC 為 0.490 （95%CI：0.399 ～0.581,P=0.826）,以54.33ng/L 為臨界點起敏感度和特異度分別為31.3%和76.6%。

表1 四組觀察對象資料

表2 四組血清ProGRP 水平比較

圖1 ProGRP 診斷不同疾病組的ROC 曲線比較

3 討論

SCLC 是肺癌常見類型之一，約占支氣管源性肺癌的15～20%[5,6]。因其倍增時間短，轉移早而廣泛，惡性程度高等特點，手術治療效果較差，目前主要治療手段為放療聯合化療。然而，SCLC 病程進展快，難以被胸片檢查發現，70%患者確診時，均已處于廣泛期，為后續治療帶來了很大困難。組織病理檢查是診斷SCLC 的金標準，但其為侵入性檢查，患者耐受性差，不利于臨床篩查。因此，尋找敏感、 準確的血清標記物實現對SCLC 的早發現、早診斷,對于提高患者治療效果和生存期限有十分重要的臨床價值。

SCLC 細胞具有神經內分泌表型，SCLC 細胞異常增生能促進促腎上腺皮質和抗利尿激素的合成，并導致神經元特異性烯醇化酶（NSE）、胃泌素釋放肽（GRP）、胰島素樣生長因子等神經肽大量合成[7]。其中，NSE 存在于神經和神經內分泌細胞，被廣泛認為是多種神經和神經內分泌組織癌癥的首選標記物[8],但其也有局限性,例如對于局限期SC LC 檢測陽性率低， 且易受到溶血等因素的影響[9]。在成人體內，GRP 僅存在于神經組織和小部分肺的神經內分泌細胞中，水平很低，且半衰期持續時間短， 因此血清中GRP 水平在實際診斷中沒有意義。胃泌素釋放肽前體（ProGRP），是 GRP 的前體，在血漿中含量穩定，故通常以ProGRP 作為肺癌的診斷參考指標[10]。

本研究將SCLC 分別與NSCLC、肺良性疾病和健康對照組t 檢測后,差異有統計學意義（P＜0.05），表明ProGRP 可作為SCLC 的診斷指標，這與崔祎怡等[11]和趙寶祥等[12]的結果相一致。此外，NSCLC、肺良性疾病分別與健康對照組比較,差異無統計學意義（P＞0.05），預示著本研究這兩組涉及的疾病，如肺腺癌、肺鱗癌、肺部感染、肺結節、肺大泡等疾病對血清中的ProGRP 影響非常有限,證實ProGRP指標對SCLC 疾病的特異性。雖然本研究中NSCLC組與健康對照組比較沒有發現差異, 但ROC 曲線顯示其AUC 值大于0.5，這可能與取樣有關。

肺癌診斷面臨的巨大挑戰之一,就是如何更早地發現SCLC。臨床上CT 篩查可發現早期NSCLC，但對SCLC 并無篩查獲益。醫生也可通過活檢確診非小細胞肺癌和小細胞肺癌,但并非所有的患者都可進行活檢；即使符合做活檢，很多病例也取不到最終的惡性組織。高敏感和高特異的腫瘤標志物一直是醫學領域的研究熱點。除了ProGRP 和NES，目前，臨床常用的肺癌腫瘤標志物還包括：癌胚抗原（CEA）[13]、細胞角蛋白 19 的可溶性片段 （C YFRA21-1）[13,14]和鱗狀細胞癌抗原（SCC）[14]。然而很多研究表明，單一指標診斷均存在局限性，例如ProGRP 主要由腎臟代謝, 患有慢性腎功能衰竭的病人血清中含有較高的ProGRP[15]。因此，聯合多種血清標志物可以排除多種干擾因素,是目前提高診斷準確率的有效方法。尚鵬超等[16]人聯合血清 Pro GRP 31-98 片段和NSE 使診斷敏感度和特異度分別提高了18.35%和6.4%。賈禎等[2]聯合中低劑量CT(LDCT)掃描、ProGRP 和NSE 將診斷特異度提高16.05%。

綜上所述， 血清 ProGRP 對 SCLC 特異性很高，可用于SCLC 的輔助診斷，值得臨床推廣。