兒童新型冠狀病毒疫苗接種研究

周宇航 陳怡文 劉睿遠 蔡云鵬 王若涵 王晨灃

摘要：隨著新冠病毒疫苗研制并在世界范圍內逐步廣泛應用，未接種疫苗的兒童和青少年人群病例的增加值得關注。<5歲和5～14歲年齡組病例的占比從2020年1月的1.0%和2.5%分別升高至2021年7月的2.0%和8.7%。全球已經有幾十億成年人接種各種類新冠病毒疫苗，已證實其保護作用包括減少感染和傳播、降低重癥和住院、減少死亡等，也具有較高的安全性。加拿大、美國、歐洲等多國陸續批準在12～17歲的兒童和青少年緊急接種新冠病毒mRNA疫苗，我國也已經批準3～17歲兒童按照梯次逐步推進新冠病毒滅活疫苗接種。

關鍵詞：兒童?新型冠狀病毒?疫苗接種?不良反應

一、兒童新型冠狀病毒疫苗接種研究現狀

截至2021年11月15日，全球COVID-19確診病例約253996164人，死亡人數近5114725 人。根據美國兒科學會報道，至2021年7月29日，美國已報告419萬兒童COVID-19病例，占美國所有確診病例的14.3%，兒童報告發病率累計已達5.6%。感染COVID-19的兒童中，0.1%～1.9%需要住院治療。WHO監測數據顯示，目前全球新冠病毒確診病例的總病死率為1%～3%，5歲以下病死率約為7/100萬。隨著新冠病毒疫苗研制并在世界范圍內逐步廣泛應用，未接種疫苗的兒童和青少年人群病例的增加值得關注。新冠病毒感染兒童重癥和死亡對家庭和社會將造成更大損害。因此，兒童和青少年群體進行新冠病毒疫苗接種對于整個新冠疫情的防控具有十分重要意義。兒童接種新冠病毒疫苗具有良好的安全性和有效性，美國已于2021年5月開始對12歲以上兒童和青少年進行新冠病毒疫苗接種。我國也在積極研究制定具體政策，各省市兒童接種工作也按照梯次逐步推進、突出重點、保障安全、人群依序的原則來組織實施。[1]

為了兒童新冠病毒疫苗接種工作的順利推進和實施，國家呼吸系統疾病臨床醫學研究中心、國家兒童醫學中心、中華醫學會兒科學分會等學術機構組織相關專家對兒童新冠病毒疫苗接種形成了該共識。新冠病毒疫苗的安全性、有效性和可及性新冠病毒是一種球形的單股正鏈核糖核酸（RNA）病毒。研究表明， ，S蛋白是疫苗研發的重要靶點。接種新冠病毒疫苗后機體可產生抗病毒抗體，目前臨床應用的主要是mRNA疫苗。

二、兒童新型冠狀病毒疫苗接種的緊迫性

一項關于BBIBP-CorV疫苗的Ⅲ期臨床試驗顯示[，接種2劑疫苗后，疫苗保護效力為78.1%。一項關于 CoronaVac 疫苗的臨床試驗顯示，全程免疫接種28 d 后，中和抗體陽性轉換率超過90%， ，不良反應較輕。另一項真實世界的研究結果顯示全程接種CoronaVac疫苗后，對于發生有癥狀COVID-19的保護率為65.9%，對于預防住院的保護率為87.5%。

目前全球已經有幾十億成年人接種各種類新冠病毒疫苗，已證實其保護作用包括減少感染和傳播、降低重癥和住院、減少死亡等，也具有較高的安全性。抗體幾何平均滴度（geometric mean titer，GMT）為117.4，在3～5歲、6～11歲和12～17歲不同年齡組間免疫應答無顯著差異，且均優于在18～59歲成人和60歲及以上老年人群，而安慰劑組未檢測到中和抗體，疫苗組和對照組接種不良反應分別為29%（63/217例）和24%（27/114例），主要為輕中度不良反應，注射部位疼痛（13%）最常見，未見嚴重不良反應。另外一項新冠病毒mRNA疫苗（BNT162b2）在2260名12～15歲人群中的國際多中心、安慰劑對照、觀察者長期臨床試驗中，也證實兒童接種mRNA疫苗以后中和抗體應答更有效，接種的不良反應主要是一過性的輕至中度反應，包括注射部位疼痛（79%～86%）、疲勞（60%～66%）和頭痛（55%～65%），未發生與疫苗相關的嚴重不良事件。新冠病毒疫苗在6月齡～17歲兒童和青少年人群應用的臨床試驗已啟動，臨床試驗結果有待跟蹤。

目前全球新冠病毒出現多個基因變異，許多國家陸續再次出現疫情高峰。疫苗突破性感染病例時有報道，即完成疫苗全程接種14 d后仍發生感染。一項針對以色列1497例接種BNT162b2（輝瑞/BioNTech）疫苗醫護人員的真實世界研究表明[23]，全程接種BNT162b2疫苗后，僅有39名醫護人員出現突破性感染，且均為輕癥或無癥狀，在圍感染期出現突破性感染者的中和抗體GMT均明顯低于對照組。考慮疫苗接種時當地以Alpha新冠病毒變異株流行為主，試驗后期出現Delta變異株局部暴發，提示該疫苗對變異毒株可能仍具有一定的保護作用。對今年5月份中國廣州新冠病毒Delta變異株暴發疫情的研究結果顯示[24]，國產滅活疫苗針對Delta變異株也仍具有保護作用，總體保護率為59%。以上結果提示，盡管變異新冠病毒不斷出現，現有的新冠病毒疫苗對變異株依然具有很好地預防作用。2新冠病毒疫苗在兒童的應用通過疫苗接種實現"群體免疫"，即形成免疫屏障，是終止目前新冠病毒全球大流行的最佳策略，而不是通過所謂疾病在人群中感染和傳播自然形成免疫屏障。18歲以下兒童和青少年約占全球人口的1/4以上，實現70%～85%以上人群主動免疫形成免疫屏障，兒童和青少年預防接種是必不可少的重要環節。據統計，在美國感染新冠病毒者中兒童占14.3%，盡管與成年人相比，新冠病毒感染兒童的臨床表現通常較輕或為無癥狀感染者，但仍然有小部分為重癥感染，導致住院，甚至死亡。美國近期的監測顯示，兒童患病率增多，重癥增多，COVID-19疫情趨勢必須引起注意。此外急性呼吸道感染是兒童最常見的疾病，兒童感染新冠病毒以后，其表現很難與其他呼吸道感染鑒別，兒童感染者在社區傳播（包括家庭、托幼機構及學校等）中可能成為更為廣泛的傳染源。因此，兒童是接種新冠病毒疫苗的重點人群。加拿大、美國、歐洲、新加坡、阿聯酋、科威特等多國也陸續批準在12～17歲的兒童和青少年緊急接種新冠病毒mRNA疫苗。截至2021年8月8日，美國已經完成近千萬12～17歲兒童的新冠病毒mRNA疫苗接種。我國已經完成超過6000萬劑次的12～17歲兒童新冠疫苗接種工作。[2]

兒童，特別是嬰幼兒免疫系統處于不斷發育和完善過程中，目前對新冠病毒相關的可用數據仍有限，需要更多的基礎研究和臨床試驗予以探索。因此，建議新冠病毒疫苗在兒童的接種逐漸從大年齡向小年齡有序依次推進，并加強監測接種后的免疫應答結果和可能產生的不良反應。最近的研究顯示新冠病毒疫苗在完成全程接種后給予加強接種，腺病毒載體疫苗（ChAdOx1 nCoV-19）與mRNA疫苗（BNT162b2或mRNA-1273）混合接種在成人可以獲得更好的免疫反應性，可以獲得更長久更有效的免疫保護。

三、兒童新型冠狀病毒疫苗接種對象及禁忌證

兒童新冠病毒疫苗接種的適宜人群和禁忌證適齡兒童進行新冠病毒疫苗接種，需根據疫苗說明書實施。如該疫苗說明書未涉及，則需根據國家或地方主管部門發布的疫苗接種指南實施。如上述指導文件均未涉及，具體執行接種的負責機構可參考兒童疫苗接種相關指南或專家共識等專業文獻酌情實施。

1、適宜接種對象（1）所有適齡健康兒童（12～17歲），隨著相關安全性和有效性的循證醫學證據的逐漸完善。

2、暫緩接種對象（1）各種疾病的急性期，慢性疾病的活動期。急性病康復后，慢性病穩定3個月后可考慮接種。（2）部分免疫抑制藥物（包括免疫相關的生物制劑）使用期。

3、禁忌接種對象（1）對新冠病毒疫苗所含相關成分有過敏反應者。（2）既往發生過疫苗嚴重過敏反應者。（3）曾接種新冠病毒疫苗發生不良反應者

4、使用注射免疫球蛋白使用靜脈注射免疫球蛋白可能會影響一些減毒活疫苗接種效果，但是對新冠病毒滅活疫苗無影響。

5、如新冠病毒滅活疫苗Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗的不良反應發生率為15.0%，最常見的不良反應為局部疼痛和發熱。新冠病毒mRNA疫苗（BNT162b2，輝瑞/BioNTech公司）Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗的不良反應發生率為27.0%，最常見的不良反應為局部疼痛和疲勞。新冠病毒重組刺突蛋白疫苗（SCB-2019，三葉草生物制藥）Ⅰ期臨床研究的不良反應發生率為34.7%，最常見的不良反應為局部疼痛和頭痛。

四、兒童新型冠狀病毒疫苗接種可能出現的特殊不良反應及處理

1、嚴重過敏反應新冠病毒疫苗受種者發生嚴重過敏反應極為少見，接種第1劑新冠病毒mRNA疫苗受種者相對容易發生。嚴重過敏反應主要表現為惡心、嘔吐、面部潮紅、皮疹、喉頭水腫、喘息、心動過速，甚至低血壓、心力衰竭、過敏性休克等。從新冠病毒mRNA疫苗的成分來看，誘導過敏反應最大潛在高風險成分是聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG），PEG誘導的過敏反應的機制尚未完全清楚，可能涉及IgE和非IgE介導的速發過敏反應。最近獲得緊急使用授權的腺病毒載體新冠病毒疫苗不含PEG，但含有結構相關的聚山梨酯-80（吐溫80），也需警惕發生交叉反應。對于出現癥狀輕微的過敏反應，可給予適當觀察;對于出現嚴重過敏反應的接種兒童應參照兒童過敏指南中的急救方案處理相關過敏情況，及時使用一線用藥，如腎上腺素，并由專科醫師進行評估循環、氣道、呼吸、皮膚等臨床癥狀和體征，快速啟動急救流程。

2、其他特殊的不良反應已報道其他特殊的不良反應主要見于新冠病毒mRNA疫苗接種者，包括：（1）廣泛性肢體腫脹（extensive limb swelling，ELS）及阿瑟氏反應（Arthurs reaction）：ELS是所有年齡段疫苗接種常見的特殊不良反應。極少部分接種者會發生阿瑟氏反應，表現注射部位出現水腫、出血和壞死性血管炎、潰瘍，甚至引起過敏性休克。（2）心肌炎：迄今為止關于新冠病毒疫苗接種后發生心肌炎的報道相對較少。主要發生在青少年和年輕成年男性。（3）血栓形成伴血小板減少綜合征：TTS是一種非常罕見的疫苗接種后不良反應，主要發生在成年婦女。表現為嚴重或持續頭痛、視力模糊、氣短、胸痛、腿部腫脹或瘀點等，TTS與新冠病毒疫苗接種之間還沒有明確的因果關系。（4）橫貫性脊髓炎及吉蘭-巴雷綜合征（Guillain- Barré syndrome，GBS）：根據目前個案報告，有接種新冠病毒疫苗后出現表現為頭痛、胸背痛、全身乏力及尿潴留等疑似橫貫性脊髓炎表現。此外，亦有報道接種新冠病毒疫苗后出現GBS，表現為雙下肢無力，感覺異常等。接種新冠病毒疫苗后出現神經系統不良反應非常罕見，現也不能明確與新冠病毒疫苗之間的因果關系。總之，以上特殊的不良反應非常罕見。新冠病毒疫苗接種是全球公共衛生建立主動免疫屏障的唯一正確的方法，對于兒童和青少年疫苗接種中存在的潛在嚴重不良反應的監測也非常重要，應高度警惕，及時發現及時報告。

結語：新冠病毒感染是一種突發嚴重傳染病，對新冠病毒的認識還需不斷深入，病毒起源、病毒變異后傳播能力和嚴重性、感染病毒和疫苗接種后機體免疫應答、抗體持續時間、不同人群（老人、兒童、有基礎疾病者）免疫應答與免疫保護力、突破性感染等諸多問題尚不完全明確。兒童感染新冠病毒的資料更是有限，仍需進一步深入研究。另外，針對新冠病毒現有變異株以及使用更安全、有效、便利的疫苗研發亦已開始。

參考文獻：

[1]2021.11，美國兒科學會報道

[2]?中華實用兒科臨床雜志，2021，36（18）：1361-1367