激素替代周期行凍融胚胎移植患者自行停用雌激素獲得活產1例

高丹丹，孫振高，宋景艷，馬英杰，王欣磊，張祎，李麗

(1.山東中醫藥大學中醫學院，濟南 250014；2.山東中醫藥大學附屬醫院，濟南 250014；3.山東中醫藥大學第一臨床醫學院，濟南 250014)

一、病例資料

患者，女，35歲，體重指數(BMI)21.83 kg/m2，因“未避孕未再孕1年余”于2019年9月4日就診于本院生殖中心。既往病史：夫婦結婚7年，婚后性生活正常，于2014年足月順產1名男孩，2017年因計劃外妊娠于孕2月余行清宮術，2018年右側輸卵管妊娠，行右輸卵管切除術，后未避孕未再孕至今。

輔助檢查：子宮輸卵管造影示左側輸卵管粘連、迂曲，右側輸卵管切除。B超、內分泌激素水平、液基薄層細胞學檢測及生殖抗體、染色體等檢查均未見明顯異常。男方各項檢查未見明顯異常。

診治經過：患者就診后診斷為“繼發性不孕癥”“輸卵管性不孕”，要求IVF助孕。采用拮抗劑方案，月經第2天監測生殖激素水平和基礎竇卵泡數均在理想范圍內，自月經周期第3天起注射重組人促卵泡激素(金賽恒，長春金賽)150 U進行促排卵，并根據卵泡生長情況適當調整用藥劑量，當有3個卵泡直徑達到18 mm時，給予10 000 U人絨毛膜促性腺激素(HCG，珠海麗珠)扳機，最終取卵22枚，受精16枚(12枚卵裂期胚胎和4枚囊胚)，為防止卵巢過度刺激行胚胎凍存。

2019年12月18日月經來潮后第4天始服用戊酸雌二醇片(補佳樂，拜耳，德國)4 mg/d，服用5 d后改為 6 mg/d，月經第13天時，內膜厚度為1.02 cm、內膜形態A-B、E297.28 pmol/L。于月經第15天時給予黃體酮陰道緩釋凝膠(雪諾同，默克雪蘭諾，德國)陰道給藥，使用5 d后進行囊胚移植，移植日E21 137.70 pmol/L、孕酮 23.06 nmol/L，移植1枚D5、4BB級囊胚，手術順利?；颊咦砸浦踩找蜻z忘停服補佳樂，僅陰道給藥雪諾同，雪諾同一直用到移植后40 d，每日90 mg，移植14 d后E2198.18 pmol/L、孕酮 36.38 nmol/L、β-HCG 401.86 U/L，充分與患者溝通并告知后果，暫停雌激素的補充，根據臨床經驗一般認為雌激素水平低于440.00 pmol/L即為低雌激素狀態。該患者移植后20 d在B超下監測到卵黃囊，移植后31 d在B超下監測到胎心搏動，后隨訪圍產期正常，現已順利產下1名健康女嬰。

二、討論

凍融胚胎移植(FET)因其較好地規避了新鮮周期卵巢過度刺激的風險[1]，且能增加累積妊娠率，為存在內膜病變或身體其他疾病的患者提供了治療時間等，越來越受到大家的歡迎。子宮內膜的準備是FET技術中的關鍵環節，其中自然周期、激素替代療法(HRT)周期是臨床上常用的移植前子宮內膜準備方案[2-4]，自然周期有自然排卵，所以有自身黃體分泌雌、孕激素；HRT周期沒有排卵，必須外源性給予雌、孕激素進行黃體支持。目前，對于黃體支持的方案沒有統一的標準，大多數生殖中心都是采用經驗性給藥[5]。對于采用HRT周期行內膜準備并移植的患者，雌激素的補充一般持續至監測到胎心搏動后逐漸減量，本病例自移植日停用雌激素后仍獲得良好的妊娠結局值得我們思考。

自然周期妊娠時，排卵后由妊娠黃體分泌雌、孕激素保證受精卵的著床和維持妊娠狀態；在HRT周期中，通過外源性補充雌、孕激素來準備子宮內膜，移植前使用雌激素促進子宮內膜的修復增生與內膜腺體的增長，但在黃體期雌激素的作用尚未明確且爭議較大。

黃體期需要雌激素以實現胚胎植入和維持妊娠的數據很少。1995年1例HRT周期移植2枚卵裂期胚胎的婦女在移植后誤解藥物適應癥，自行停用雌激素，后獲得臨床妊娠[6]。2011年Tong等[7]報道1名婦女在胚胎移植后2周停止雌激素和孕激素支持，另1名婦女在胚胎移植前1 d停止使用雌激素，都獲得了臨床妊娠，并實現分娩。這些文獻提示，在HRT-FET周期后沒有外源性雌激素補充的情況下，是可以維持妊娠的，然而上述研究均為個案報道。之后1篇大樣本回顧性研究發現，在黃體期雌激素逐漸減少的患者與接受常規黃體支持的患者妊娠結局相似[8]。與以上研究不同的是，本個案并未有緩慢減量的過程，雌激素的供給是突然終止的，且雌激素的用藥時間明顯縮短。相關組織學檢查指出，人類黃體期雌激素缺乏并不影響子宮內膜的形態發育，缺乏雌激素支持的子宮內膜組織學與正常黃體支持的無明顯差異[9-10]。2019年Smith等[11]在研究中提到非常低的E2水平(≤73.4 pmol/L)就足以實現正常的黃體期進展。在沒有外源性雌激素補充的情況下，婦女自身可以達到該雌激素水平，也可能與外源性孕酮可以轉化為E2有關。關于體外受精-胚胎移植后黃體期雌激素補充的爭議不斷，有不少綜述認為黃體期添加雌激素并不能改善妊娠結局[12-15]。另外有研究報道HRT周期補充外源性雌激素會導致更高的激素水平，升高的激素水平可能引起子宮內膜上相關的分子變化，降低了種植窗期子宮內膜的容受性，對妊娠結局產生負面影響[16-17]。此外，HRT中超正常生理水平的E2可能會增加患者晚期產科并發癥的風險[18]。

通過以上文獻復習可以發現，在黃體期雌激素并非維持妊娠所必需，這與本病例的結局一致。值得注意的是，胚胎順利著床不僅與子宮內膜容受性有關，還與胚胎質量有關。關于胚胎移植日是否可以停用雌激素、什么時間可以停用雌激素、如何減量等問題的答案，目前并沒有大數據的支持，需要下一步前瞻性、隨機化、雙盲、安慰劑的對照試驗來探求答案。