子宮內膜增生不伴不典型增生不孕癥藥物治療結束至胚胎移植間隔與臨床妊娠率的關系

康衛衛，黃劍磊，孫丹，王曉紅

(中國人民解放軍空軍軍醫大學第二附屬醫院婦產科生殖醫學中心，西安 710038)

子宮內膜增生(Endometrial hyperplasia)是一種非生理性、非侵襲性的內膜增生，是由于腺體大小、形態改變及腺體與間質比例的改變(>1∶1)所導致[1]。2014年修訂版的WHO分類指南[2]中，根據是否存在細胞不典型性將子宮內膜增生分為兩類：(1)子宮內膜增生不伴不典型增生(Endometrial hyperplasia without atypia，EH)；(2)子宮內膜不典型增生(Atypical hyperplasia，AH)。子宮內膜增生性病變會影響子宮內膜對胚胎的容受性，降低臨床妊娠率，增加流產率[3-4]。但目前少有文獻研究EH患者經藥物治療后的妊娠結局，同時也少有文獻探討EH患者經藥物治療后妊娠時機應如何選擇。本研究通過回顧性分析我院婦產科生殖醫學中心的225例經體外受精/卵胞漿內單精子注射-胚胎移植(IVF/ICSI-ET)助孕的EH合并不孕癥患者的臨床資料，初步探討EH合并不孕癥患者藥物治療結束至胚胎移植間隔時間與臨床妊娠率的關系。

資料與方法

一、研究對象及分組

采用回顧性隊列研究，選擇2015年1月至2019年12月診斷為EH合并不孕癥，于我院生殖醫學中心進行EH藥物治療并行IVF/ICSI-ET助孕的225例患者為研究對象，共250個周期。

納入標準：(1)符合不孕癥診斷標準；(2)子宮內膜病理診斷符合EH；(3)于我院接受IVF/ICSI-ET助孕治療。排除標準：(1)夫妻任何一方染色體異常；(2)有復發性流產病史；(3)合并存在影響生育的子宮異常，如：肌壁間存在3 cm以上的子宮肌瘤、子宮腺肌病、縱隔子宮、宮腔粘連或其他嚴重的子宮畸形等；(4)未經處理的輸卵管積水；(5)子宮內膜異位癥；(6)既往3次以上IVF-ET失敗者。

根據藥物治療結束時間點與進行胚胎移植時間點的間隔時間長短分為：A組(<3個月，92個周期)，B組(3～<6個月，85個周期)，C(6～<9個月，54個周期)，D組(≥9個月，19個周期)4組。

二、研究方法

1.EH藥物治療：子宮內膜活檢提示有單純性增生過長和/或復雜性增生過長的患者，于月經周期第16天開始給予口服黃體酮膠囊(浙江仙琚制藥)300 mg/d，連續12～14 d；或者月經周期第16天開始給予口服地屈孕酮(雅培，荷蘭)20 mg/d，連續12～14 d。治療3個月后，于月經第2天行內膜活檢或月經干凈3～7 d后行宮腔鏡下內膜活檢，若組織學檢查結果為正常子宮內膜，則可考慮備孕[5]；若組織學檢查結果仍提示有單純性增生過長和/或復雜性增生過長者，繼續后半周期黃體酮膠囊或地屈孕酮口服，3個月后再次行子宮內膜活檢。如此重復，直至子宮內膜活檢組織學檢查為正常子宮內膜。記錄第1次子宮內膜活檢組織學檢查為正常子宮內膜至胚胎移植間隔的時間長短。

2.移植胚胎質量的標準和數量：我中心卵裂期胚胎和囊胚評分都以Gardner評分為基礎，結合本實驗室數據進行綜合評分。卵裂期胚胎評分分為：1級胚胎(對應“好”)、2級胚胎(對應“中”)和3級胚胎(對應“差”)。囊胚分級4B-B-以上視為好囊胚，剩余胚胎因為評分存在一定主觀性，請胚胎師協助分級為“中”和“差”。移植數量分以下幾種情況：(1)移植1或2個好卵裂期胚胎或囊胚；(2)移植1或2個中卵裂期胚胎或囊胚；(3)移植1個或2個差卵裂期胚胎或囊胚；(4)移植1個好+1個中的卵裂期胚胎或囊胚；(5)移植1個好+1個差的卵裂期胚胎或囊胚；(6)移植1個中+1個差的卵裂期胚胎或囊胚。

3.IVF/ICSI-ET助孕觀察指標：記錄患者在IVF/ICSI-ET過程中的資料，包括：年齡、不孕年限、體重指數(BMI)、抗苗勒管激素(AMH)水平、不孕原因、不孕類型(原發性不孕、繼發性不孕)、促排卵方案、受精方式、移植時子宮內膜厚度、移植胚胎質量及數量。患者囊胚移植術后12 d或卵裂期胚胎移植術后14 d檢測血清人絨毛膜促性腺激素(HCG)。若術后檢查血清HCG提示未孕，隨訪結果記錄為未孕；若術后血清HCG提示妊娠，則隨訪結果記錄為生化妊娠，繼續隨訪至B超檢查。若B超檢查未見宮內或宮外孕囊回聲并伴隨血清HCG下降，隨訪結果記錄為生化妊娠、未孕；若B超提示宮內可見孕囊回聲或異位孕囊回聲，隨訪結果記錄為臨床妊娠；若B超提示宮腔內以外部位妊娠，隨訪結果記錄為異位妊娠。宮內臨床妊娠繼續隨訪至孕13周，出現自然流產或胚胎停育者，隨訪結果記錄為早孕流產。生化妊娠率=生化妊娠人數/總周期數×100%，臨床妊娠率=臨床妊娠人數/總周期數×100%，早孕流產率=13周前流產人數/臨床妊娠人數×100%，異位妊娠率=異位妊娠人數/臨床妊娠人數×100%。

三、統計學分析

結 果

一、各組患者一般資料及促排卵實驗室指標比較

本研究共納入225例患者，250個周期，其中鮮胚移植周期69個，凍胚移植周期181個。EH合并不孕癥患者經藥物治療后行IVF/ICSI-ET助孕，生化妊娠率為63.6%(159/250)，臨床妊娠率56.4%(141/250)，早孕流產率10.6%(15/141)，異位妊娠率0.7%(1/141)。

4組間移植胚胎數、不孕類型、促排卵方案、周期類型、移植胚胎質量比較有統計學差異(P<0.05)(表1)。

二、臨床妊娠率影響因素的單因素分析

以時間間隔為自變量，臨床妊娠率為因變量，對其他混雜因素進行單因素分析，結果顯示，除移植胚胎質量對臨床妊娠率有顯著影響(P<0.05)外，其他因素對臨床妊娠率無顯著影響(P>0.05)(表2)。

表1 各組患者一般資料及促排卵實驗室指標比較[(-±s)，n(%)]

(續表)

表2 臨床妊娠率影響因素的單因素分析

三、EH合并不孕癥患者藥物治療結束至胚胎移植間隔時間和臨床妊娠率的多元回歸分析

在單因素分析的基礎上，進一步采用多因素回歸分析。調整了移植胚胎質量混雜因素后，結果顯示，EH合并不孕癥患者藥物治療結束至胚胎移植間隔時間與臨床妊娠率呈顯著負相關(P<0.05)，即隨著間隔時間延長，臨床妊娠率下降(表3)。

表3 間隔時間和臨床妊娠率的多元回歸分析

四、EH合并不孕癥患者藥物治療結束至胚胎移植間隔時間和臨床妊娠率的平滑曲線擬合圖

調整了移植胚胎質量混雜因素后，隨著EH合并不孕癥患者藥物治療結束至胚胎移植間隔時間的延長，臨床妊娠率下降(P<0.05)(圖1)。

圖1 間隔時間和臨床妊娠率的平滑曲線擬合圖

討 論

子宮內膜增生的診斷主要依靠組織病理學，其特點是子宮內膜腺體增生，導致腺體與間質的比率高于正常子宮內膜。異常子宮出血是子宮內膜增生最常見的臨床表現。子宮內膜增生性病變若不加以管理，有可能進展為子宮內膜癌，不同程度及不同類型的增生發展為子宮內膜癌的幾率也不相同，子宮內膜單純型增生、子宮內膜復雜型增生和子宮內膜不典型增生發展為子宮內膜腺癌的幾率分別約為1%、3%和23%[5]。不孕癥患者的子宮內膜癌風險高于一般人群，其中無排卵導致的原發性不孕癥患者是子宮內膜癌的高危人群[6]。

不孕婦女首次接受IVF/ICSI治療前行內膜診刮，結果顯示EH發生率約為3%[7]。引起子宮內膜增生的主要危險因素包括：(1)排卵障礙，長期無排卵狀態和無孕激素對抗的雌激素會對子宮內膜產生不利影響，多囊卵巢綜合征(PCOS)患者的激素特點就是因排卵障礙導致子宮內膜長期受雌激素作用而無孕激素作用。本研究人群中PCOS患者占12.4%，PCOS是EH的一個危險因素[8]。(2)肥胖，是EH的已知危險因素，肥胖女性的脂肪細胞可以產生過量的雌激素[9]。本研究人群中，BMI≥24 kg/m2者占52.4%。(3)不孕癥。有研究表明，未生育年輕女性子宮內膜非典型增生與子宮內膜癌的發病率高于已生育女性[10]。不孕癥患者本身常伴有排卵障礙、稀發排卵、黃體功能不足等內分泌紊亂疾病，使子宮內膜長期暴露于雌激素作用下，增加了子宮內膜異常增生性病變發生的風險，不孕年限越長，暴露于這些危險因素的時間越長，本研究人群中不孕年限>5年者占46.4%。此外，子宮內膜增生性病變的其他危險因素還包括：長期攝入外源性雌激素卻缺乏孕激素拮抗、存在分泌雌激素的卵巢腫瘤、乳腺癌術后長期服用他莫西芬治療、家族癌瘤史、糖尿病等[11-12]。

研究表明，超過80%的EH患者可以自動轉歸正常[13]，但是對存在長期異常子宮出血、肥胖、應用孕激素受體拮抗劑等高風險患者建議長期、按時使用孕激素治療，目的是控制異常子宮出血、逆轉子宮內膜，防止其發展為子宮內膜癌。同時還要去除危險因素，如肥胖、糖尿病等。月經周期后半周期孕激素序貫治療可使內膜逆轉率達到80%～98%[11]。EH的治療也可采用孕激素連續治療。有研究表明，宮腔內放置含左炔諾孕酮的宮內節育系統(LNG-IUS)治療EH的療效更好，其內膜逆轉率高達100%，且能改善患者陰道出血多的臨床癥狀[14-15]。研究發現，PCOS合并EH患者中，LNG-IUS治療組治療6個月后的內膜逆轉率及IVF-ET助孕后臨床妊娠率顯著高于非LNG-IUS治療組[16]。但LNG-IUS費用較高，更適合于無生育要求且需長期治療的患者。

楊娜等[3]研究發現，單純性子宮內膜增生伴內膜橋的患者IVF-ET后妊娠率下降。Li等[17]研究發現，對于伴有或不伴有不典型增生的子宮內膜復雜性增生患者，接受孕激素治療后，其妊娠結局并沒有顯著差異，在孕激素治療控制病情后，盡快施行IVF-ET治療將有利于改善其妊娠結局。本研究中EH合并不孕癥患者經藥物治療后行IVF/ICSI-ET助孕，生化妊娠率為63.6%，臨床妊娠率為56.4%，較本中心行IVF/ICSI-ET助孕治療的總體人群并無顯著差異，但是隨著藥物治療與胚胎移植間隔時間延長，臨床妊娠率顯著下降(P<0.05)。由于內膜增生患者很多存在排卵障礙，在期待自然妊娠的過程中有可能再次出現子宮內膜增生性病變復發，造成不孕年限延長，增加患者的心理負擔，因此內膜病變逆轉后建議積極進行促排卵或輔助生殖治療。關于IVF-ET助孕過程中促排卵后雌激素水平異常升高是否增加子宮內膜增生性病變進展的問題，有研究發現，以不孕婦女作為對照組，行IVF-ET助孕患者子宮內膜癌的發病風險無顯著性升高[18]。

在過去的幾十年里，子宮內膜診刮被用來提高IVF的成功率[19]。然而，最近一項對1 364名接受IVF助孕的婦女進行的隨機對照試驗表明，進行子宮內膜診刮的患者和無干預對照組患者的活產率并無統計學差異[20]。由于子宮內膜診刮存在一定風險且會增加醫療費用，我院生殖醫學中心并不將其作為IVF-ET助孕前的常規檢查；對于月經周期大于35 d、存在排卵障礙的患者，助孕前行子宮內膜活檢或宮腔鏡檢查，排除子宮內膜增生性病變；對于有子宮內膜增生病變患者，積極給予孕激素治療。雖然EH的惡變概率較低(1%～3%)，且部分患者可自行緩解，但為了延緩子宮內膜增生性病變加重、提高妊娠率，我們主張應給予EH合并不孕癥患者孕激素治療，且改善子宮內膜后盡快助孕治療，以期獲得良好的妊娠結局。