反復異位妊娠雙側輸卵管切除術后ART助孕后2次宮角妊娠1例并文獻分析

任潔，尹欣，朱明輝，，田東梅，*

(1.成都中醫藥大學附屬生殖婦幼醫院生殖中心，成都 610000；2.成都中醫藥大學醫學與生命科學學院，成都 610000)

一、病例資料

患者，女，26歲，已婚，繼發不孕2年，3次輸卵管妊娠后切除雙側輸卵管。2017年9月15日就診于成都中醫藥大學附屬生殖婦幼醫院生殖中心，采用卵泡期長效長方案行IVF-ET助孕治療，獲卵10枚，因腹脹不適取消鮮胚移植。2018年4月行激素替代周期方案準備內膜，行凍胚復蘇移植，移植日內膜厚度8 mm，移植卵裂期胚胎2枚。移植后14 d抽血查β-HCG 46.7 U/L，移植后16 d β-HCG 152.1 U/L，移植后18 d復查β-HCG 508.4 U/L。移植后27 d行陰道超聲檢查提示：宮內探及大小約0.5 cm暗區，其內未見確切卵黃囊聲像，宮腔未見液性分離。移植后35 d超聲檢查提示：右側宮角外側見孕囊回聲，向外隆突，大小約1.9 cm×1.7 cm，內可見卵黃囊回聲0.5 cm，胎芽長度約0.5 cm，內見胎心搏動及血流信號。遂行腹腔鏡下右側宮角妊娠病灶切除術及子宮修補術。2020年5月再次行凍胚復蘇移植，采用促性腺激素釋放激素激動劑降調節后激素替代方案(GnRH-a+HRT)準備內膜，移植日內膜厚度8 mm，移植卵裂期胚胎2枚。移植后14 d查血β-HCG 1 907 U/L，移植后28 d行超聲檢查提示：宮內見孕囊，外徑約3.5 cm×2.2 cm，卵黃囊直徑約0.4 cm，胎芽長度0.3 cm，可見胎心搏動，其內見血流信號；孕囊旁見一低回聲團，大小約0.7 cm×0.5 cm，未見明顯血流信號；孕囊周圍宮腔內見不規則液性暗區，范圍約1.0 cm×0.7 cm；雙側附件區未見明顯占位回聲。移植后42 d復查超聲提示：宮內見孕囊，內徑約4.1 cm×1.9 cm，卵黃囊直徑約0.6 cm，胎芽長度1.9 cm，可見胎心搏動，其內可見血流信號；孕囊周圍宮腔內見不規則液性暗區，范圍約2.6 cm×0.9 cm；左側宮角處探及一孕囊回聲，大小約2.9 cm×2.3 cm，內見卵黃囊直徑約0.5 cm，胎芽回聲長約1.2 cm，可見胎心搏動，其內見血流信號，凸出于子宮肌層表面；右側附件區未見明顯占位，遂住院治療。入院后急診行腹腔鏡手術，術中見左側宮角處膨大、藍紫色、壁薄，切開見絨毛組織，完整取出。術后3 d復查超聲提示：宮內孕囊2.2 cm×4.3 cm×3.3 cm，囊內見胚胎長2.4 cm，可見胎心搏動；左側宮角處肌壁回聲不均勻。移植后11周NT檢查提示：宮內單活胎。至撰稿時患者持續妊娠中。

二、討論

宮內外復合妊娠(heterotopic pregnancy，HP)是指宮腔內妊娠與異位妊娠同時存在的現象，是一種特殊的病理妊娠類型。在自然妊娠中HP的發生率約1/30 000，而在ART治療的患者中HP的發生率可達1/100～1/300[1-3]。宮內合并宮角妊娠(cornual heterotopic pregnancy，CHP)是一種罕見且危險的宮內外復合妊娠類型，其發生率約為1/3 600[4]。CHP的臨床表現不典型，和宮腔內妊娠相似，確診依賴于超聲檢查，易導致漏診、誤診而影響預后。由于子宮角血供豐富，發生破裂的風險高。一旦發生破裂，可出現致命性的盆腔內大出血及流產，其死亡率約為其他類型異位妊娠的6～7倍[5]。所以如何更早的發現、診斷及治療CHP，是臨床醫生需要關注的問題。

(一)異位妊娠的發生機制及高危因素

目前關于異位妊娠發生的機制尚不明確。臨床研究發現，既往異位妊娠史、盆腔輸卵管因素性不孕、子宮內膜異位癥、剖宮產手術史、超生理劑量的激素環境、子宮內膜過薄或者過厚(<7 mm或>14 mm)、多胚胎著床、胚胎發育潛能、移植操作技術等均是異位妊娠的高危因素[6-7]。分子機制研究大部分為描述性研究，在炎癥、激素水平及ART操作等方面發現了一些和異位妊娠發生有關的因子。這些因子可能通過參與影響輸卵管運輸、輸卵管內環境及胚胎本身因素導致胚胎異位種植，但也可能只是異位種植的結局表現[7]。本例患者既往反復發生輸卵管妊娠，其再次發生異位妊娠的風險增加。有文獻報道異位妊娠患者再發風險增加10%～27%[8-9]。患者第1次凍胚復蘇移植后發生宮角妊娠，行宮角妊娠組織清除及子宮修補術后第2次移植后再次發生異位妊娠，且為較罕見的CHP。故在輔助生殖治療過程中，既往有異位妊娠病史的患者，在移植策略及胚胎選擇上應更為慎重，且要警惕特殊部位妊娠的發生。

(二)CHP的早期診斷

CHP是指異位妊娠的孕囊種植于宮腔與輸卵管開口交界的宮角部位，是一種特殊類型的HP，約占HP總數的2%[10]。CHP的臨床表現無特異性，易出現漏診及誤診。目前CHP的診斷依賴β-HCG水平和經陰道超聲檢查。但是β-HCG的檢測往往難以預測CHP，因為宮內的妊娠可導致β-HCG濃度適當增加。有文獻報道胚胎移植后14 d血清β-HCG和E2水平較低，在一定程度上提示有HP發生的可能，但其預測價值較低[11]。本例患者第1次移植后14 d β-HCG為46.69 U/L，明顯低于正常的宮內妊娠，其后經陰道超聲提示宮角妊娠。故當HCG水平較低時，要警惕流產或異位妊娠的發生。而第2次移植后14 d β-HCG為1 907 U/L，因此在臨床上當血β-HCG水平偏高且移植多個胚胎時，即使觀察到明顯的宮內孕囊，也應考慮異位妊娠的可能。要定期復查超聲，排除HP的發生。

經陰道超聲檢查可以作為診斷HP的重要輔助手段，其對異位妊娠診斷有較高的敏感性(87.0%～99.0%)和特異性(94.0%～99.9%)[12]。但如果附件檢查不仔細或異位病灶太小，則可能導致靈敏度降低。早期經陰道超聲檢查并不能診斷所有的異位妊娠，有文獻報道其檢出率從41%到84%不等[11]，且當合并卵巢過度刺激或卵巢黃體囊腫等，HP更易被掩蓋而出現漏診或誤診[13]。當二維超聲不能清楚地顯示孕囊的位置，可進行三維超聲檢查以明確診斷[14]。

CHP的早期診斷對于降低發病率和死亡率十分重要。有文獻報道在診斷前有癥狀的患者比沒有癥狀的患者能更早地檢出(6.2周 vs. 6.5周)，其根本原因是前者會更早接受經陰道超聲檢查[15]。臨床上對HCG陽性的患者應注意患者的癥狀及體征，及時進行超聲學檢查。對有異位妊娠病史或者已經切除雙側輸卵管的患者仍應警惕異位妊娠的發生，此類患者須增加超聲檢測的頻率。

(三)CHP的治療

CHP的治療相較單純的宮角妊娠更為復雜，關于CHP的治療目前尚無統一的指南及共識，多為個案報告。治療的最終目的是保證母親的健康及減少對宮內妊娠的刺激，同時需要降低繼續妊娠子宮破裂的風險。目前的治療方法主要包括手術和藥物治療，期待治療僅見于個別HCG水平低且無臨床癥狀的患者[13]。

1.手術治療：腹腔鏡或開腹手術切除異位妊娠病灶是CHP的主要治療方法，對CHP的診斷也有重要意義。手術治療較非手術治療活產率更高(60.9% vs. 50.0%)、流產率更低(13.0% vs. 50.0%)[16]。Xu等[10]報道當子宮角未破裂時，腹腔鏡下異位妊娠孕囊切除及宮角修補術后，14例宮內妊娠均足月分娩，并且所有患者均沒有發生宮角破裂、早產或胎兒生長受限。手術治療中異位孕囊清除術與傳統的角部楔形切除術相比，建議首選異位孕囊清除術，主要原因是楔形切除增加手術時間，失血過多的風險增加，甚至有子宮切除的風險；其次，宮角楔形切除改變了原有子宮結構，導致結扎或縫合后局部張力增加，進而減少局部血液供應，影響胎盤功能，導致宮內胚胎生長發育受到不同程度的影響，甚至流產；第三，楔形切除可能會增加懷孕后期子宮破裂的風險。因此醫生在進行手術時，應考慮對宮角肌層的保護及子宮角的修補重建，以防止后續妊娠中子宮的破裂。本例患者為ART助孕后妊娠，繼續妊娠的愿望迫切，故采用了腹腔鏡下宮角異位妊娠孕囊切除及宮角修補術，在不影響或較小影響宮內妊娠物的情況下對宮角妊娠物進行處理。由于妊娠期盆腔充血，手術需由經驗豐富的醫生實施，縮短手術時間，術中要盡可能避免干擾非手術區域，動作輕柔，減少對妊娠子宮及卵巢的刺激，有助于降低流產的發生。

2.藥物治療：有文獻報道HP的非手術治療包括注射甲氨蝶呤[17]、經超聲引導下異位孕囊內注射氯化鉀[18]、局部抽吸(不使用殺胎藥物)[19]等。關于甲氨蝶呤注射治療宮角妊娠的劑量尚無共識，單劑量或多劑量甲氨蝶呤治療均有報道。甲氨蝶呤治療中若 β-HCG值<5 000 U/L時通常用單劑量甲氨蝶呤治療；當 β-HCG>5 000 U/L可能出現治療失敗或并發癥[20]。甲氨蝶呤全身給藥廣泛應用于生命體征平穩的異位妊娠患者，但對于HP的患者不適用。經陰道超聲引導下孕囊局部注射甲氨蝶呤也有成功的報道，對生命體征穩定的患者局部注射甲氨蝶呤是一種安全有效的替代手術和全身甲氨蝶呤治療的方法。雖然甲氨蝶呤治療在宮角妊娠中有一定的益處，但存在9.0%～65.0%的治療失敗率[21]，并且甲氨蝶呤是否對宮內胎兒存在潛在的致畸性仍存在爭議。采用局部甲氨蝶呤治療的患者更應加強監測和隨訪，因為這類患者可能會隨時破裂，有報道CHP宮角的破裂發生率為48.6%，孕產婦死亡率為2.0%～2.5%[10]。超聲引導下局部抽吸也有成功的報道，但此方法存在大出血風險，針頭穿刺部位可能發生破裂，甚至導致宮內妊娠流產。相較于手術治療，藥物治療的主要優點是避免了麻醉和手術，但需密切隨訪血β-HCG和超聲檢查。

3.期待治療：Fernandez等[22]報道了CHP的期待治療。對于無臨床癥狀，且超聲提示宮角孕囊內無胎心搏動，期待治療是可選擇的方法之一。對于采用期待治療的患者，選擇性剖宮產可能是最佳分娩方式[23]。期待治療過程中應密切觀察患者生命體征，定期復查超聲檢查。期待治療的主要優點是它避免了超聲引導下經陰道穿刺、氯化鉀或甲氨蝶呤給藥可能導致的所有潛在并發癥。但對于胚胎存活的宮角異位妊娠，期待治療可能不是一個安全的選擇。由于期待治療孕囊仍持續生長，要警惕宮角破裂的風險，因此反復超聲檢查和密切監測生命體征至關重要。

隨著不孕癥患病率的增加，ART技術的使用日益廣泛，CHP的發生率也不斷升高。早發現、早診斷及早治療是臨床醫生面臨的關鍵問題。孕早期高分辨率的陰道超聲檢查可及時發現CHP。腹腔鏡手術治療、非手術治療以及期待治療均是治療CHP的有效方法，但具體的治療方式應根據患者具體情況和臨床醫生的經驗綜合考慮。