脂質代謝組學與多囊卵巢綜合征發(fā)病及IVF-ET結局的相關性研究進展

姜文晶，孫振高，王丹丹，顏孟晗，曹靖先，侯金偉

(1.山東中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，濟南 250014；2.山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院中西醫(yī)結合生殖與遺傳中心，濟南 250014；3.山東中醫(yī)藥大學中醫(yī)學院，濟南 250014)

以稀發(fā)排卵和雄激素過高為特征的多囊卵巢綜合征(PCOS)在無排卵性不孕婦女中的發(fā)病率達70%～80%，是引起女性無排卵性不孕的首要原因，在我國育齡婦女中的發(fā)病率約為5.6%[1]。在PCOS患者無排卵性不孕的治療過程中，采用一、二線治療方案失敗時推薦使用體外受精-胚胎移植(IVF-ET)為三線治療方案[2]。PCOS患者的IVF-ET結局受到多因素影響。良好的卵泡反應、產(chǎn)生和釋放足夠數(shù)量的卵母細胞(4～15個)是IVF-ET成功的關鍵因素[3]。有關IVF-ET研究的證據(jù)顯示，較差的卵母細胞質量、卵巢功能和胚胎發(fā)育不良是受血清脂質異常的影響所致，進而導致患者潛在的生殖力下降[4]。越來越多的研究表明，血脂異常可以通過誘導氧化應激反應在妊娠的失敗結局中發(fā)揮潛在作用。因此，PCOS患者的IVF-ET結局可能與其血脂水平相關。脂質代謝組學(Lipidomics)是一門研究脂質代謝調控在各種生命現(xiàn)象中作用機制的新學科，是從系統(tǒng)水平上研究生物體內所有脂質分子的特性，以及它們在蛋白質表達和基因調控過程中的作用，進而揭示其相互作用及其與其他生物分子的作用[5]。近年來，脂質代謝組學已成為一個新的研究熱點，并在PCOS發(fā)病及IVF-ET結局的相關研究中得到了廣泛的關注和應用。通過分析PCOS患者脂質代謝物水平的變化，可以更好地了解PCOS的病理機制，還可以有效評估卵母細胞在胚胎生長發(fā)育中的潛能，并為預測IVF-ET治療后的妊娠結局提供依據(jù)。本文就脂質代謝組學與PCOS發(fā)病及IVF-ET結局的相關性研究展開綜述。

一、脂質代謝組學與PCOS發(fā)病的相關性研究

脂質代謝組學通過識別潛在的生物標記物可以更好地了解PCOS的病理機制，進而改善診斷過程，使其治療更加有效。血漿和尿液是在與PCOS相關的脂質代謝組學研究中最廣泛使用的基質，因其采集和制備簡單，在研究中最為常見。卵泡液是新的代替基質，在PCOS研究中具有創(chuàng)新性，尤其是在卵母細胞成熟及質量方面。

1.基于血漿基質的相關研究：研究發(fā)現(xiàn)，與健康育齡女性相比，PCOS患者體內的膽固醇[6-8]、α-生育酚[7]、高密度脂蛋白(HDL)[6，9]、磷酸酰膽堿[6，10]代謝物水平下調，而亞油酸[6，11]、脂蛋白(LP)[6，9]、棕櫚酸[6]、不飽和脂肪酸[6]、低密度脂蛋白(LDL)[6，9]代謝物水平上調。PCOS患者血漿樣本中的主要膜脂[包括甘油三酯(TG)[9]和鞘磷脂]含量顯著升高，而溶血磷脂酰膽堿(LysoPC)和磷脂酰乙醇胺較黃體期采集的對照樣本中的含量降低[6，12-13]。Vonica等[14]認為PCOS患者血中的酰基甘油、前列腺素和肉堿代謝物水平較正常人會有所變化，其中膽甾烷-5α、TG、膽甾烷-3β，5α，6β-三醇是鑒別PCOS患者至關重要的代謝產(chǎn)物；此外，PCOS患者血中的酰基肉堿-2-羥基月桂酰肉堿升高伴磷酸膽堿代謝物降低可能與脂質過氧化作用有關[14]。與對照受試者相比，PCOS患者有較高的體質量指數(shù)(BMI)和腹內脂肪沉積，繼而導致TG和甘油二酯水平升高[14]。總膽固醇(TC)、LDL、極低密度脂蛋白(VLDL)和TG水平升高加上HDL和HDL-膽固醇降低是PCOS患者血脂異常的具體表現(xiàn)。

2.基于尿液基質的相關研究：在尿液代謝中PCOS患者的阿拉伯糖、硬脂酸、棕櫚酸、磷酸乙醇胺代謝物水平上調[15]。

3.基于卵泡液基質的相關研究：與健康女性相比，PCOS患者的卵母細胞微環(huán)境紊亂可能導致其卵泡液代謝物中7β-羥基膽固醇水平下調[16]。7β-羥基膽固醇作為一種脂質代謝物，也可能是PCOS的潛在生物標志物，與PCOS的診斷高度相關。近期有研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)酰胺(Cer)可作為PCOS患者的一種新的脂質生物標記物，Cer(OH_N16：0/N18：0)和Cer(N22：0)兩種亞類的組合可能代表了PCOS的一種新的脂質預測因子[17]。Sun等[18]研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者卵泡液中的類固醇激素脫氧皮質酮、苯丙氨酸、亮氨酸、游離脂肪酸、3-羥基壬烷酰肉堿和二十碳五烯酸水平顯著升高，而生物活性脂質、溶血性磷脂酰膽堿(LysoPC)及植物鞘氨醇水平顯著降低。此外，作為一種脂質亞類的鞘脂被認為是PCOS的一種潛在生物標記物[19]。

二、脂質代謝組學與IVF-ET結局的相關研究

大量研究表明，不孕婦女的脂質代謝標志物水平與IVF-ET過程中正常受精的卵母細胞數(shù)、卵裂胚數(shù)、優(yōu)質胚胎數(shù)、胚胎質量和胚胎發(fā)育之間存在相關性。脂質代謝組學的研究旨在通過檢測分析PCOS患者的脂質代謝物水平，預測其IVF-ET結局，并希望通過改善PCOS患者的脂質代謝標志物水平以獲得更好的IVF-ET結局，提高其臨床妊娠率。脂質代謝物中與IVF-ET結局相關的參數(shù)主要有以下幾種：

1.TC：TC是指血液中所有脂蛋白所含膽固醇的總和，包括游離膽固醇和膽固醇酯。研究表明，血清TC水平與正常受精的卵母細胞數(shù)、優(yōu)質胚胎數(shù)、胚胎質量呈負相關[4，20]。TC是與IVF-ET活產(chǎn)率顯著有關的三個變量之一[21]。

2.TG：TG是脂質的組成成分，是由甘油和3個分子長鏈脂肪酸所構成的脂肪分子。不孕患者孕前血清的TG濃度與IVF-ET后的活產(chǎn)率呈負相關[22]。卵母細胞數(shù)量、正常受精的卵母細胞數(shù)、優(yōu)質胚胎數(shù)、卵裂胚數(shù)、胚胎質量與血清TG水平呈負相關[4]。PCOS患者TG水平越高，其IVF-ET結局的臨床妊娠率越低，兩者呈負相關[23]。另外，研究發(fā)現(xiàn)，TG與PCOS患者的高雄激素血癥具有密切的聯(lián)系[24]。

3.HDL：HDL顆粒是由磷脂雙分子層和核心蛋白組成，如載脂蛋白(Apo AⅠ和AⅡ)，以及脂多糖酶和抗氧化酶[25]。HDL將膽固醇轉運至卵泡，是排卵期前甾體生成膽固醇底物的主要來源，可能是在人類卵泡形成過程中構成卵泡液的主要成分[26]。HDL在雌性哺乳動物生殖過程中的作用已經(jīng)通過雌性SR-BI KO小鼠的不孕實驗得到證實[27]。已有實驗證明，卵泡液中HDL含量與IVF后的胚胎質量(主要有胚胎破碎率)呈負相關[28]。卵母細胞數(shù)量、正常受精的卵母細胞數(shù)、卵裂胚數(shù)和胚胎質量與血清HDL水平呈正相關[4]。有研究表明，HDL-C是胚胎分裂的預測因子之一，對胚胎質量具有保護作用[4，28-29]。通過數(shù)據(jù)分析，Kim等[29]得出了IVF后分裂期胚胎質量可能與卵泡液中HDL親脂性微量元素和蛋白質成分以及HDL-C顆粒大小密切相關的結論。

4.LDL：LDL是一種具有異質性的多分子復合物，是以膽固醇酯和TG為核心，以磷脂、自由膽固醇和1個ApoB-100為外殼的球狀蛋白質。正常受精的卵母細胞數(shù)、胚胎質量與血清LDL水平呈負相關，而胚胎形態(tài)參數(shù)與LDL水平之間未發(fā)現(xiàn)有顯著相關性[4]。

5.LP：LP是一類由富含固醇脂、TG的疏水性內核和由蛋白質、磷脂、膽固醇等組成的外殼構成的球狀微粒。卵母細胞數(shù)、正常受精的卵母細胞數(shù)、卵裂胚數(shù)、胚胎質量與血清LP(a)水平呈正相關，胚胎質量、優(yōu)質胚胎數(shù)與血清LP(b)水平呈負相關，然而生育率或優(yōu)質胚胎率卻與LP(a)、LP(b)水平均無關[4]。

此外，BMI與正常受精的卵母細胞數(shù)、卵裂胚胎和高質量胚胎的數(shù)量呈負相關[4，30-31]，BMI值升高將導致胚胎的形態(tài)動力學明顯減慢[32]，對IVF-ET結局具有負面影響。最近的研究結果表明，高BMI值可能會嚴重影響PCOS患者的IVF-ET妊娠結局，使其活產(chǎn)率下降，流產(chǎn)率上升[33]。另有研究發(fā)現(xiàn)，男方高BMI值對卵胞漿內單精子注射(ICSI)治療夫婦的臨床妊娠率和活產(chǎn)率均具有負面影響[34]。研究還發(fā)現(xiàn)，卵泡內甘油、甘油磷脂、鞘脂代謝和鞘磷脂的生物合成異常能夠降低PCOS患者IVF-ET過程中2個原核(PN)受精率，進而對IVF-ET結局產(chǎn)生負面影響[35]。

三、結語

作為20世紀90年代后期才剛剛興起的一門學科，脂質代謝組學在PCOS發(fā)病及IVF-ET結局中的研究已取得重大進展，尤其是PCOS患者血漿基質中脂質代謝的改變以及HDL與IVF-ET后胚胎發(fā)育的相關性研究方面。但由于其起步相對較晚，相關研究成果也比較有限。PCOS患者在尿液和卵泡液基質中的脂質代謝研究成果相對較少，且除HDL外，其他脂質參數(shù)如TC、TG、LDL、LP與胚胎質量之間的相關性研究較少。同時，也正因為如此，脂質代謝組學在今后對PCOS發(fā)病及IVF-ET結局的相關研究中還有著極大的進步空間和發(fā)展?jié)摿ΑＶ|代謝組學的快速發(fā)展必將推動PCOS診治及IVF-ET治療的不斷進步。隨著脂質代謝組學與PCOS發(fā)病及IVF-ET結局的相關研究的不斷深入，必將為PCOS的預防、早期診斷、治療及IVF-ET妊娠結局的改善帶來福音。