川芎嗪注射液聯合依達拉奉治療顱內動脈瘤術后腦血管痙攣的效果

陳立波 朱 迪 梁旭光

內蒙古赤峰市醫院神經外二科，內蒙古赤峰 024000

顱內動脈瘤是指顱內動脈血管由于先天異常或后天損傷等因素所致的局部血管壁損害，在血流動力學負荷的作用下，血管壁逐漸擴張形成異常膨出，是臨床常見的腦血管疾病之一[1-3]。介入栓塞術是目前治療顱內動脈瘤的重要手段，可獲得較好的療效，但介入栓塞術圍術期并發癥較多，以腦血管痙攣較為常見，可導致患者出現感覺障礙、偏癱、意識和語言障礙等，嚴重降低患者的神經功能及預后質量[4]。依達拉奉是一種腦保護劑，可緩解腦神經細胞的凋亡和功能的降低，有效地保護腦組織[5]。川芎嗪注射液為中藥現代化制劑，具有活血化瘀、改善微循環、抗血小板聚集等多種藥理作用，是一種新型的鈣離子拮抗劑，廣泛使用于腦血管疾病的治療[6]。本研究通過對內蒙古赤峰市醫院（以下簡稱“我院”）收治的部分顱內動脈瘤術后腦血管痙攣患者給予川芎嗪注射液聯合依達拉奉治療，效果明確。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年1 月—2019 年12 月我院收治的顱內動脈瘤術后腦血管痙攣患者100 例。納入標準：①經數字減影血管造影或者CT 血管造影檢查確診顱內動脈瘤；②均行顱內動脈瘤術；③術后均出現腦血管痙攣；④患者及其家屬知情本研究且簽署了同意書；⑤Hunt-Hess 分級為Ⅰ～Ⅲ級。排除標準：①因腦動脈炎、血液病、腫瘤轉移、高血壓等造成的腦血管痙攣者；②合并精神疾患，無法正常溝通交流者；③合并代謝性疾病者；④合并心、肝、腎等臟器功能障礙者；⑤對本次研究用藥存在禁忌者；⑥依從性差，未能按醫囑用藥者。本研究已獲取我院醫學倫理學委員會批準進行。將納入患者跟據隨機數字表法分為對照組和研究組，每組各50 例。兩組一般資比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

兩組均給予止血、鎮咳鎮靜、保持呼吸道通暢、抗感染、脫水降顱壓等常規基礎治療。在此基礎上，對照組予以依達拉奉（東羅欣藥業集團股份有限公司，生產批號：20160925，規格：5 mL∶10 mg）治療，靜脈滴注，將30 mg 的依達拉奉加入100 mL 的0.9%的氯化鈉注射液，2 次/d。研究組則在對照組的基礎上聯合川芎嗪注射液（山西晉新雙鶴藥業有限責任公司，生產批號：20161013，規格：2 mL∶50 mg）治療，將80 mg 的依達拉奉加入100 mL 的0.9%的氯化鈉注射液，靜脈滴注，1 次/d。兩組均連續治療4 周。

1.3 檢測指標

①抽取患者靜脈血4 mL，抽血時間為治療前、治療4 周后，需再空腹狀態下進行，置于EDTA 試管中，經常規離心處理，以3200 r/min 的速度離心15 min分離血漿，離心半徑為10 cm，置于-30℃冰箱中待測。②采用酶聯免疫吸附試驗檢測血漿白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、內皮素-1（ET-1）、一氧化氮（NO）水平，試劑盒生產批號：20161108、20161214。③治療前、治療4 周后的神經功能采用美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）[7]評價，分數越高，神經損傷越嚴重。④于治療前、治療4 周后采用經顱多普勒超聲儀測量大腦中動脈血流速度（VMCA）。

1.4 療效判定標準

顯效：頭痛、意識水平下降、顱內壓增高、低鈉血癥等癥狀基本消失，神經功能明顯改善，腦血流恢復正常；有效：以上癥狀體征、腦血流、癥狀與神經功能有所改善；無效：以上癥狀、神經功能、體征、腦血流均未見改善甚至加重[8]。總有效率=（顯效+有效）例數/總例數×100%。

1.5 統計學方法

采用SPSS 20.0 統計學軟件對所得數據進行分析，計量資料采用均數±標準差（）表示，比較采用t檢驗，計數資料采用例數或百分率表示，比較采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗。以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組療效比較

研究組治療4 周后的臨床總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表1。

表1 兩組療效比較[例（%）]

2.2 兩組NIHSS 評分及VMCA 比較

兩組治療前NIHSS 評分及VMCA 比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），兩組治療4 周后NIHSS 評分較治療前下降，且研究組低于對照組，VMCA 較治療前升高，且研究組高于對照組，差異均有統計學意義（均P ＜0.05）。見表2。

表2 兩組NIHSS 評分及VMCA 比較（）

表2 兩組NIHSS 評分及VMCA 比較（）

注：NIHSS：美國國立衛生研究院卒中量表；VMCA：大腦中動脈血流速度

2.3 兩組血清相關指標比較

兩組治療前IL-6、TNF-α、ET-1、NO 比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）；兩組治療4 周后IL-6、TNF-α、ET-1 均較治療前下降，且研究組低于對照組，NO 較治療前升高，且研究組高于對照組，差異均有統計學意義（均P ＜0.05）。見表3。

表3 兩組血清相關指標比較（）

表3 兩組血清相關指標比較（）

注：IL-6：白細胞介素-6；TNF-α：腫瘤壞死因子-α；ET-1：內皮素-1；NO：一氧化氮

2.4 兩組不良反應比較

兩組不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。見表4。

表4 兩組不良反應發生率比較[例（%）]

3 討論

現臨床針對顱內動脈瘤的治療多選擇血管介入栓塞術，該術式可有效疏通血管，術中損傷小，術后患者恢復速度快，相對于以往的開顱手術優勢顯著[9]。然而仍有部分患者經血管介入栓塞術后可并發腦血管異常收縮，引起缺血再灌注損傷，給患者神經功能和手術效果帶來不利影響，嚴重者可導致患者死亡[10]。顱內動脈瘤術后腦血管痙攣的發生機制復雜，多數學者認為可能與血管內介入操作刺激、流入腦池及蛛網膜下隙的血液、顱內壓增高、血管壁營養障礙等多種因素密切相關[11-12]。而在這之中，尤以流入腦池及蛛網膜下隙的血液最為重要，主要表現為流入的血液可激活機體纖維蛋白溶解系統，釋放大量炎癥因子（如IL-6、TNF-α 等）、血管活性物質（如ET-1、NO 等）、氧自由基等細胞因子刺激腦部血管壁，繼而導致血管平滑肌舒縮功能障礙，最終引起腦血管痙攣[13]。

依達拉奉是目前臨床公認的最有效的自由基清除劑，可有效抑制脂質過氧化，通過抑制自由基的產生而改善腦部的血液循環，進一步緩解神經細胞凋亡[14]。以往研究結果顯示[15]，川芎嗪注射液應用于腦血管痙攣方面具有一定的療效。川芎被譽為“血中之氣藥”，具有溫通血脈、辛香行散、祛風止痛、活血行氣之效。而川芎嗪的主要活性成分為四甲基吡嗪，其藥理作用廣泛，包括抑制血小板聚集、清除氧自由基、調節脂質代謝、抗炎、改善血液流變學、抑制纖維化等多重藥理作用[16-18]。本研究中研究組臨床總有效率、VMCA 均高于對照組，可見川芎嗪注射液聯合依達拉奉治療可有效改善機體血流灌注情況，提高治療效果。此外，兩組治療4 周后IL-6、TNF-α、ET-1 均較治療前下降，且研究組低于對照組，NO 較治療前升高，且研究組高于對照組，差異均有統計學意義（均P ＜0.05）。提示川芎嗪注射液聯合依達拉奉治療的機制可能與改善上述血清指標水平息息相關。IL-6 為促炎性細胞因子，具有急性期反應、調節造血功能、免疫應答等多重生物學效應[19]。TNF-α 亦為促炎性細胞因子，可趨化中性粒細胞、單核細胞等活化，繼而釋放炎癥介質[20]。ET-1 為縮血管活性物質，當機體遭受應激刺激，機體會過量分泌，引起組織缺血缺氧[21]。NO 屬于血管舒張因子，可舒張血管，進而保護血管內皮[22]。一項動物實驗亦顯示[23]，川芎嗪防治腦損傷的主要作用機制在于抑制腦組織中炎癥因子的表達。有研究顯示[24]，四甲基吡嗪可有效阻止鈣離子向細胞內轉移，從而保護血管內皮功能。這可能也是本研究川芎嗪注射液增效的主要作用機制之一。本研究中川芎嗪注射液聯合依達拉奉治療者的神經功能改善效果更佳，這主要是與川芎嗪能通過抑制核因子-κB、細胞色素C、半胱天冬酶-3 等細胞凋亡因子表達，進而減輕腦組織損傷等藥理機制有關[25]。而兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），提示川芎嗪注射液是一種安全、有效的輔助藥物，不會增加不良反應發生率。本研究尚存在樣本量偏小、且未能觀察患者遠期預后等不足，后續將就此進行深入分析報道。

綜上所述，川芎嗪注射液聯合依達拉奉治療顱內動脈瘤術后腦血管痙攣，效果顯著，可促進機體神經功能改善，恢復血流速度，并安全可靠，可能與改善機體IL-6、TNF-α、ET-1 和NO 水平有關。