米非司酮輔助治療圍絕經(jīng)期功能失調(diào)性子宮出血患者的效果及對(duì)血清NO、前列腺素、子宮內(nèi)膜厚度的影響

孫紅霞 朱 挺

南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州市立醫(yī)院本部婦科，江蘇蘇州 215002

功能失調(diào)性子宮出血（以下簡(jiǎn)稱“功血”）是圍絕經(jīng)期女性常見(jiàn)的非器質(zhì)性疾病，嚴(yán)重者可引起繼發(fā)性感染、貧血，給患者造成巨大的身心痛苦[1]。放置左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)（LNG-IUS）是目前臨床治療圍絕經(jīng)期功血的常用方法，可恒定釋放左炔諾孕酮，在宮腔局部形成較高的孕激素水平而減輕病情[2]。但有研究發(fā)現(xiàn)，LNG-IUS 可引起不規(guī)則陰道點(diǎn)滴出血，增加感染風(fēng)險(xiǎn)[3]。

一氧化氮（NO）可動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜血管平衡。前列腺素能促進(jìn)子宮平滑肌收縮，引起子宮內(nèi)膜缺血、壞死，與圍絕經(jīng)期功血病情有關(guān)[4]。米非司酮可干擾子宮內(nèi)膜增生，促進(jìn)子宮內(nèi)膜萎縮而加快閉經(jīng)[5]。有研究發(fā)現(xiàn)，在放置LNG-IUS 后口服米非司酮治療圍絕經(jīng)期功血有助于提高療效和安全性[6]。但其研究?jī)H限于癥狀改善方面，對(duì)血清NO、前列腺素水平的影響相關(guān)研究較少。本研究主要探討米非司酮輔助治療圍絕經(jīng)期功血患者的效果及對(duì)血清NO、前列腺素、子宮內(nèi)膜厚度的影響，以期為臨床提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016 年8 月～2019 年7 月南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州市立醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）收治的120 例圍絕經(jīng)期功血患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合組和對(duì)照組，各60 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①圍絕經(jīng)期功血的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《婦產(chǎn)科學(xué)》[7]第8 版中的標(biāo)準(zhǔn)；②年齡40～55 歲；③患者臨床表現(xiàn)為陰道出血，經(jīng)盆腔超聲等輔助性檢查均未發(fā)現(xiàn)器質(zhì)性病變；④就診時(shí)患者血紅蛋白（Hb）＞80.0 g/L；⑤本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核后實(shí)施，治療前與患者簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①惡性腫瘤；②病毒感染、婦科感染；③近3 個(gè)月有激素類藥物應(yīng)用史；④子宮內(nèi)膜厚度＞10.0 mm；⑤因?qū)m內(nèi)節(jié)育器等其他因素導(dǎo)致的出血。聯(lián)合組患者年齡40～55 歲，平均（50.0±2.7）歲；平均病程（10.5±3.5）個(gè)月；月經(jīng)期（9.2±1.5）d，月經(jīng)失血圖（PBAC）評(píng)分（605.8±88.5）分。對(duì)照組患者年齡40～55 歲，平均（50.4±2.5）歲；平均病程（11.5±3.7）個(gè)月；月經(jīng)期（9.1±1.2）d，PBAC 評(píng)分（620.0±81.8）分。兩組患者的年齡、病程、月經(jīng)期、PBAC 評(píng)分等比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 對(duì)照組采用LNG-IUS（商品名：曼月樂(lè)，拜耳醫(yī)藥保健有限公司，規(guī)格：含左炔諾孕酮52 mg）治療，于診斷性刮宮術(shù)后第10 天放置LNG-IUS，患者取截石位，術(shù)時(shí)探查宮腔深度＜9 cm，排除子宮中隔、粘連、黏膜下肌瘤，必要時(shí)擴(kuò)張宮頸口。打開(kāi)無(wú)菌包裝，放開(kāi)尾絲，確定滑塊位于最上端，檢查橫臂是否處于水平位置。拉動(dòng)尾絲，收攏雙臂，固定尾絲。握住放置器、固定滑塊，緩慢推進(jìn)至定位塊距離宮頸1.5～2.0 cm，將滑塊拉至標(biāo)線處，等待30 s，讓雙臂充分打開(kāi)。緩慢推動(dòng)放置器，使定位塊接觸到宮頸。完全拉下滑塊，尾絲自動(dòng)放出，并位于宮底。旋轉(zhuǎn)撤出放置器，距宮頸2 cm 處剪斷尾絲。術(shù)后口服抗感染藥物3 d，注意外陰清潔，2 周內(nèi)禁止盆浴、房事，適當(dāng)休息。

聯(lián)合組采用米非司酮+LNG-IUS 治療，LNG-IUS 放置方法同對(duì)照組，置環(huán)后即口服米非司酮片（華潤(rùn)紫竹藥業(yè)有限公司，規(guī)格：10 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字H20010633，生產(chǎn)批號(hào)：160612、180105）10 mg/次，1 次/d。連續(xù)服用12 周。

1.2.2 觀察指標(biāo) 比較兩組治療前及治療12 周的子宮內(nèi)膜厚度、外周血Hb、血清NO、前列腺素E2（PGE2）、前列腺素2α（PGF2α）、陰道出血時(shí)間。分別于治療前及治療12 周抽取患者空腹靜脈血，分為兩份，一份以轉(zhuǎn)速3500 r/min 離心10 min，離心半徑8 cm，取血清采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清NO、PGE2、PGF2α 水平。檢測(cè)儀器：美國(guó)Hyperion MR Ⅲ型酶標(biāo)儀。NO 試劑盒（貨號(hào)16350）購(gòu)自西安百螢生物科技有限公司，PGE2 試劑盒（貨號(hào)F0229）購(gòu)自上海西唐生物科技有限公司，PGF2α 試劑盒（貨號(hào)516011-96）購(gòu)自武漢艾美捷科技有限公司。另一份檢測(cè)外周血Hb，檢測(cè)儀器：邁瑞五分類血細(xì)胞分析儀。記錄兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)；以P < 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后子宮內(nèi)膜厚度比較

治療前，兩組子宮內(nèi)膜厚度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；治療12 周，兩組子宮內(nèi)膜厚度均薄于治療前，且聯(lián)合組薄于對(duì)照組（P < 0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后子宮內(nèi)膜厚度比較（mm，）

表1 兩組患者治療前后子宮內(nèi)膜厚度比較（mm，）

2.2 兩組患者治療前后外周血Hb 水平比較

治療前，兩組外周血Hb 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；治療12 周，聯(lián)合組外周血Hb 水平高于對(duì)照組，對(duì)照組外周血Hb 水平高于治療前（P<0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后外周血Hb 水平比較（g/L，）

表2 兩組患者治療前后外周血Hb 水平比較（g/L，）

注：Hb：血紅蛋白

2.3 兩組患者治療前后血清NO、PGE2、PGF2α 水平比較

治療前，兩組血清NO、PGE2、PGF2α 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；治療12 周，兩組血清NO 水平均低于治療前，且聯(lián)合組低于對(duì)照組（P <0.05），兩組血清PGE2、PGF2α 水平均高于治療前，且聯(lián)合組高于對(duì)照組（P < 0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后血清NO、PGE2、PGF2α 水平比較（）

表3 兩組患者治療前后血清NO、PGE2、PGF2α 水平比較（）

注：與同組治療前比較，*P < 0.05。NO：一氧化氮；PGE2：前列腺素E2；PGF2α：前列腺素2α

2.4 兩組患者治療前后陰道出血時(shí)間比較

治療前，兩組陰道出血時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；治療12 周，兩組陰道出血時(shí)間均短于治療前，且聯(lián)合組短于對(duì)照組（P < 0.05）。見(jiàn)表4。

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

治療過(guò)程中，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表5。

3 討論

圍絕經(jīng)期功血是由于下丘腦-垂體-性腺軸功能紊亂，卵泡對(duì)促性腺激素的敏感性下降、下丘腦-垂體對(duì)性激素正反饋機(jī)制的反應(yīng)性下降，致雌孕激素比例失衡[8]。性激素治療、刮宮、子宮內(nèi)膜切除、子宮切除等均是臨床治療圍絕經(jīng)期功血的方法，由于性激素治療無(wú)創(chuàng)傷而成為首選[9]。LNG-IUS 是一種含有52 mg 左炔諾孕酮緩釋系統(tǒng)的T 型宮內(nèi)節(jié)育器，可每日以恒定速率向?qū)m腔內(nèi)釋放左炔諾孕酮，使宮內(nèi)形成高水平孕激素而抑制子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)，從而降低內(nèi)膜厚度，減少血管生成，并能抑制子宮內(nèi)膜合成雌激素受體，降低子宮內(nèi)膜對(duì)雌二醇的敏感性而促進(jìn)子宮內(nèi)膜萎縮。但其可引起突破性出血，在一定程度上影響臨床應(yīng)用[10-11]。

表4 兩組患者治療前后陰道出血時(shí)間比較（d，）

表4 兩組患者治療前后陰道出血時(shí)間比較（d，）

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較（例）

米非司酮是孕激素拮抗劑，具有抗早孕、催經(jīng)、止孕，臨床上常用于流產(chǎn)、引產(chǎn)、子宮內(nèi)膜異位癥等治療[12]。有研究發(fā)現(xiàn)，米非司酮對(duì)圍絕經(jīng)期功血具有一定的治療作用，有助于患者平穩(wěn)過(guò)渡至絕經(jīng)期[13]。本研究將其作為L(zhǎng)NG-IUS 的輔助治療，發(fā)現(xiàn)米非司酮聯(lián)合LNG-IUS 治療圍絕經(jīng)期功血效果優(yōu)于LNG-IUS，可更好地抑制子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)，促進(jìn)出血停止。這是由于LNG-IUS 可在子宮內(nèi)膜形成高濃度左炔諾孕酮而抑制子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)，并下調(diào)了內(nèi)膜中雌激素受體、孕激素受體的表達(dá)，使子宮內(nèi)膜對(duì)血循環(huán)中的雌二醇失去敏感性，從而產(chǎn)生強(qiáng)大的抗雌激素活性[14]。米非司酮不僅可抗孕激素而促使子宮內(nèi)膜萎縮，還可非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗雌激素作用，阻斷子宮內(nèi)膜對(duì)雌激素的反應(yīng)性，進(jìn)而達(dá)到抑制子宮內(nèi)膜增生、促進(jìn)其萎縮的作用[15]。兩種藥物通過(guò)不同的作用途徑，增強(qiáng)抑制子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)的作用，更好地促進(jìn)圍絕經(jīng)期功血的病情轉(zhuǎn)歸。

圍絕經(jīng)期功血可引起大量失血而致Hb 水平下降，可引起貧血、免疫功能下降，是引起繼發(fā)性感染的重要原因之一[16-17]。本研究發(fā)現(xiàn)，米非司酮聯(lián)合LNGIUS 治療圍絕經(jīng)期功血可更好地糾正機(jī)體貧血狀態(tài)，這與米非司酮聯(lián)合LNG-IUS 治療時(shí)可更快、更好地止血和減少失血量有關(guān)。

有研究發(fā)現(xiàn)，NO 在子宮內(nèi)膜病變中具有重要作用，NO 具有血管舒張作用，可動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜血管舒縮平衡[18-19]。PGE2 可松弛子宮平滑肌，具有血管舒張作用[20-21]。PGF2α 可收縮子宮平滑肌，引起子宮內(nèi)膜缺血、壞死[13，22]。正常情況下PGE2、PGF2α 水平處于平衡狀態(tài)，圍絕經(jīng)期功血患者體內(nèi)NO 升高，PGF2α下降，其水平與出血程度有關(guān)[23-25]。本研究發(fā)現(xiàn)，米非司酮聯(lián)合LNG-IUS 治療圍絕經(jīng)期功血可促進(jìn)子宮內(nèi)膜前列腺素合成，有利于收縮子宮血管，促使經(jīng)量減少、經(jīng)期縮短而止血。本研究初步明確了調(diào)節(jié)血清NO、PGF2α 水平是米非司酮輔助治療圍絕經(jīng)期功血的作用機(jī)制之一，但米非司酮對(duì)血清NO、PGF2α 的調(diào)節(jié)作用是通過(guò)何種途徑實(shí)現(xiàn)的尚不清楚，這也是本研究今后的研究重點(diǎn)。

綜上所述，米非司酮聯(lián)合LNG-IUS 治療圍絕經(jīng)期功血效果優(yōu)于LNG-IUS，且對(duì)血清NO、PGF2α 具有更好的調(diào)節(jié)作用，更有效地降低子宮內(nèi)膜厚度。