米非司酮輔助治療圍絕經期功能失調性子宮出血患者的效果及對血清NO、前列腺素、子宮內膜厚度的影響

孫紅霞 朱 挺

南京醫科大學附屬蘇州市立醫院本部婦科，江蘇蘇州 215002

功能失調性子宮出血（以下簡稱“功血”）是圍絕經期女性常見的非器質性疾病，嚴重者可引起繼發性感染、貧血，給患者造成巨大的身心痛苦[1]。放置左炔諾孕酮宮內節育系統（LNG-IUS）是目前臨床治療圍絕經期功血的常用方法，可恒定釋放左炔諾孕酮，在宮腔局部形成較高的孕激素水平而減輕病情[2]。但有研究發現，LNG-IUS 可引起不規則陰道點滴出血，增加感染風險[3]。

一氧化氮（NO）可動態調節子宮內膜血管平衡。前列腺素能促進子宮平滑肌收縮，引起子宮內膜缺血、壞死，與圍絕經期功血病情有關[4]。米非司酮可干擾子宮內膜增生，促進子宮內膜萎縮而加快閉經[5]。有研究發現，在放置LNG-IUS 后口服米非司酮治療圍絕經期功血有助于提高療效和安全性[6]。但其研究僅限于癥狀改善方面，對血清NO、前列腺素水平的影響相關研究較少。本研究主要探討米非司酮輔助治療圍絕經期功血患者的效果及對血清NO、前列腺素、子宮內膜厚度的影響，以期為臨床提供參考，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016 年8 月～2019 年7 月南京醫科大學附屬蘇州市立醫院（以下簡稱“我院”）收治的120 例圍絕經期功血患者作為研究對象，采用隨機數字表法分為聯合組和對照組，各60 例。納入標準：①圍絕經期功血的診斷標準參考《婦產科學》[7]第8 版中的標準；②年齡40～55 歲；③患者臨床表現為陰道出血，經盆腔超聲等輔助性檢查均未發現器質性病變；④就診時患者血紅蛋白（Hb）＞80.0 g/L；⑤本研究經我院醫學倫理委員會審核后實施，治療前與患者簽署知情同意書。排除標準：①惡性腫瘤；②病毒感染、婦科感染；③近3 個月有激素類藥物應用史；④子宮內膜厚度＞10.0 mm；⑤因宮內節育器等其他因素導致的出血。聯合組患者年齡40～55 歲，平均（50.0±2.7）歲；平均病程（10.5±3.5）個月；月經期（9.2±1.5）d，月經失血圖（PBAC）評分（605.8±88.5）分。對照組患者年齡40～55 歲，平均（50.4±2.5）歲；平均病程（11.5±3.7）個月；月經期（9.1±1.2）d，PBAC 評分（620.0±81.8）分。兩組患者的年齡、病程、月經期、PBAC 評分等比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 對照組采用LNG-IUS（商品名：曼月樂，拜耳醫藥保健有限公司，規格：含左炔諾孕酮52 mg）治療，于診斷性刮宮術后第10 天放置LNG-IUS，患者取截石位，術時探查宮腔深度＜9 cm，排除子宮中隔、粘連、黏膜下肌瘤，必要時擴張宮頸口。打開無菌包裝，放開尾絲，確定滑塊位于最上端，檢查橫臂是否處于水平位置。拉動尾絲，收攏雙臂，固定尾絲。握住放置器、固定滑塊，緩慢推進至定位塊距離宮頸1.5～2.0 cm，將滑塊拉至標線處，等待30 s，讓雙臂充分打開。緩慢推動放置器，使定位塊接觸到宮頸。完全拉下滑塊，尾絲自動放出，并位于宮底。旋轉撤出放置器，距宮頸2 cm 處剪斷尾絲。術后口服抗感染藥物3 d，注意外陰清潔，2 周內禁止盆浴、房事，適當休息。

聯合組采用米非司酮+LNG-IUS 治療，LNG-IUS 放置方法同對照組，置環后即口服米非司酮片（華潤紫竹藥業有限公司，規格：10 mg，國藥準字H20010633，生產批號：160612、180105）10 mg/次，1 次/d。連續服用12 周。

1.2.2 觀察指標 比較兩組治療前及治療12 周的子宮內膜厚度、外周血Hb、血清NO、前列腺素E2（PGE2）、前列腺素2α（PGF2α）、陰道出血時間。分別于治療前及治療12 周抽取患者空腹靜脈血，分為兩份，一份以轉速3500 r/min 離心10 min，離心半徑8 cm，取血清采用酶聯免疫吸附法檢測血清NO、PGE2、PGF2α 水平。檢測儀器：美國Hyperion MR Ⅲ型酶標儀。NO 試劑盒（貨號16350）購自西安百螢生物科技有限公司，PGE2 試劑盒（貨號F0229）購自上海西唐生物科技有限公司，PGF2α 試劑盒（貨號516011-96）購自武漢艾美捷科技有限公司。另一份檢測外周血Hb，檢測儀器：邁瑞五分類血細胞分析儀。記錄兩組不良反應發生情況。

1.3 統計學方法

采用SPSS 21.0 統計軟件數據分析，計量資料用均數±標準差（）表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗，組內比較采用配對t 檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗；以P < 0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后子宮內膜厚度比較

治療前，兩組子宮內膜厚度比較，差異無統計學意義（P > 0.05）；治療12 周，兩組子宮內膜厚度均薄于治療前，且聯合組薄于對照組（P < 0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前后子宮內膜厚度比較（mm，）

表1 兩組患者治療前后子宮內膜厚度比較（mm，）

2.2 兩組患者治療前后外周血Hb 水平比較

治療前，兩組外周血Hb 水平比較，差異無統計學意義（P > 0.05）；治療12 周，聯合組外周血Hb 水平高于對照組，對照組外周血Hb 水平高于治療前（P<0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后外周血Hb 水平比較（g/L，）

表2 兩組患者治療前后外周血Hb 水平比較（g/L，）

注：Hb：血紅蛋白

2.3 兩組患者治療前后血清NO、PGE2、PGF2α 水平比較

治療前，兩組血清NO、PGE2、PGF2α 水平比較，差異無統計學意義（P > 0.05）；治療12 周，兩組血清NO 水平均低于治療前，且聯合組低于對照組（P <0.05），兩組血清PGE2、PGF2α 水平均高于治療前，且聯合組高于對照組（P < 0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后血清NO、PGE2、PGF2α 水平比較（）

表3 兩組患者治療前后血清NO、PGE2、PGF2α 水平比較（）

注：與同組治療前比較，*P < 0.05。NO：一氧化氮；PGE2：前列腺素E2；PGF2α：前列腺素2α

2.4 兩組患者治療前后陰道出血時間比較

治療前，兩組陰道出血時間比較，差異無統計學意義（P > 0.05）；治療12 周，兩組陰道出血時間均短于治療前，且聯合組短于對照組（P < 0.05）。見表4。

2.5 兩組患者不良反應發生率比較

治療過程中，兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。見表5。

3 討論

圍絕經期功血是由于下丘腦-垂體-性腺軸功能紊亂，卵泡對促性腺激素的敏感性下降、下丘腦-垂體對性激素正反饋機制的反應性下降，致雌孕激素比例失衡[8]。性激素治療、刮宮、子宮內膜切除、子宮切除等均是臨床治療圍絕經期功血的方法，由于性激素治療無創傷而成為首選[9]。LNG-IUS 是一種含有52 mg 左炔諾孕酮緩釋系統的T 型宮內節育器，可每日以恒定速率向宮腔內釋放左炔諾孕酮，使宮內形成高水平孕激素而抑制子宮內膜生長，從而降低內膜厚度，減少血管生成，并能抑制子宮內膜合成雌激素受體，降低子宮內膜對雌二醇的敏感性而促進子宮內膜萎縮。但其可引起突破性出血，在一定程度上影響臨床應用[10-11]。

表4 兩組患者治療前后陰道出血時間比較（d，）

表4 兩組患者治療前后陰道出血時間比較（d，）

表5 兩組患者不良反應發生率比較（例）

米非司酮是孕激素拮抗劑，具有抗早孕、催經、止孕，臨床上常用于流產、引產、子宮內膜異位癥等治療[12]。有研究發現，米非司酮對圍絕經期功血具有一定的治療作用，有助于患者平穩過渡至絕經期[13]。本研究將其作為LNG-IUS 的輔助治療，發現米非司酮聯合LNG-IUS 治療圍絕經期功血效果優于LNG-IUS，可更好地抑制子宮內膜生長，促進出血停止。這是由于LNG-IUS 可在子宮內膜形成高濃度左炔諾孕酮而抑制子宮內膜生長，并下調了內膜中雌激素受體、孕激素受體的表達，使子宮內膜對血循環中的雌二醇失去敏感性，從而產生強大的抗雌激素活性[14]。米非司酮不僅可抗孕激素而促使子宮內膜萎縮，還可非競爭性拮抗雌激素作用，阻斷子宮內膜對雌激素的反應性，進而達到抑制子宮內膜增生、促進其萎縮的作用[15]。兩種藥物通過不同的作用途徑，增強抑制子宮內膜生長的作用，更好地促進圍絕經期功血的病情轉歸。

圍絕經期功血可引起大量失血而致Hb 水平下降，可引起貧血、免疫功能下降，是引起繼發性感染的重要原因之一[16-17]。本研究發現，米非司酮聯合LNGIUS 治療圍絕經期功血可更好地糾正機體貧血狀態，這與米非司酮聯合LNG-IUS 治療時可更快、更好地止血和減少失血量有關。

有研究發現，NO 在子宮內膜病變中具有重要作用，NO 具有血管舒張作用，可動態調節子宮內膜血管舒縮平衡[18-19]。PGE2 可松弛子宮平滑肌，具有血管舒張作用[20-21]。PGF2α 可收縮子宮平滑肌，引起子宮內膜缺血、壞死[13，22]。正常情況下PGE2、PGF2α 水平處于平衡狀態，圍絕經期功血患者體內NO 升高，PGF2α下降，其水平與出血程度有關[23-25]。本研究發現，米非司酮聯合LNG-IUS 治療圍絕經期功血可促進子宮內膜前列腺素合成，有利于收縮子宮血管，促使經量減少、經期縮短而止血。本研究初步明確了調節血清NO、PGF2α 水平是米非司酮輔助治療圍絕經期功血的作用機制之一，但米非司酮對血清NO、PGF2α 的調節作用是通過何種途徑實現的尚不清楚，這也是本研究今后的研究重點。

綜上所述，米非司酮聯合LNG-IUS 治療圍絕經期功血效果優于LNG-IUS，且對血清NO、PGF2α 具有更好的調節作用，更有效地降低子宮內膜厚度。