西妥昔單抗治療KRAS 野生型轉移性結直腸癌的效果及預后分析

鐘麗萍 沈俊俊 韓書文 齊 全 廖海紅 姜亦珍 潘月芬

浙江省湖州市中心醫院 湖州師范大學附屬中心醫院腫瘤內科，浙江湖州 313000

結直腸癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，也是導致癌癥死亡的主要原因[1]。轉移性結直腸癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）的預后不良，5 年生存率僅為13.3%[2]。在過去的幾年中，靶向藥物的引入，顯著提高了mCRC 患者的緩解率及生存率[3]。西妥昔單抗是表皮生長因子受體（EGFR）的一種重組嵌合IgG1 單克隆抗體，用于抑制腫瘤的生長、侵襲和轉移[4]。基于CRYSTAL 和OPUS 兩個主要臨床試驗，西妥昔單抗在美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）指南中被推薦作為KRAS 野生型mCRC 的一線治療[5]。然而，即使作為KRAS 野生型mCRC 患者的一線治療，西妥昔單抗的應答率也不超過60%[6]，除KRAS 外，是否存在其他因素影響西妥昔單抗治療效果，目前尚不清楚。因此，為了優化西妥昔單抗的個體化治療，篩選出其獲益的預測因子至關重要。本研究回顧性分析了83 例浙江省湖州市中心醫院（以下簡稱“我院”）西妥昔單抗一線治療KRAS 野生型mCRC 患者的數據，探討其治療效果及可能影響預后的因素，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013 年6 月—2018 年6 月就診于我院并接受西妥昔單抗治療的mCRC 患者，通過查閱病歷，獲取患者的臨床病理資料和治療信息。納入標準：①經組織病理學診斷為結直腸腺癌、黏液腺癌或印戒細胞癌，經基因檢測證實為KRAS 野生型；②臨床分期為Ⅳ期；③年齡18～75 歲；④美國東部腫瘤協助組（ECOG）評分0～2 分，預計生存期≥3 個月；⑤按照實體瘤療效評價標準（RECIST 1.1）[7]至少有1 個可測量病灶。排除標準：①合并心肺以及肝腎功能嚴重異常；②臨床病理學及隨訪資料不完整；③存在其他部位惡性腫瘤的多原發癌。本研究經我院醫學倫理委員會批準。

1.2 治療方案

西妥昔單抗注射液（德國默克公司，生產批號：7607701）500 mg/m2，靜脈滴注，每14 天重復。聯合化療方案主要包括，①FOLFIRI 方案：伊立替康（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，生產批號：1000767）180 mg/m2靜脈滴注，第一天（d1）；亞葉酸鈣（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，生產批號：2004011）400 mg/m2靜脈滴注，d1；氟尿嘧啶（西安海欣制藥有限公司，生產批號：0109043）400 mg/m2靜脈推注，d1，后2400 mg/m2，化療泵輸注46～48 h；每14 天重復。②FOLFOX 方案：奧沙利鉑（江蘇奧賽康藥業股份有限公司，生產批號：1808220）85 mg/m2靜脈滴注，d1；亞葉酸鈣（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，生產批號：2004011）400 mg/m2靜脈滴注，d1；氟尿嘧啶（西安海欣制藥有限公司，生產批號：0109043）400 mg/m2靜脈推注，d1，后2400 mg/m2，化療泵輸注46～48 h；每14 天重復。

1.3 療效評價標準

每3 個治療周期對患者進行影像學評估，療效評價按RECIST 1.1 版標準[7]分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病情進展（PD）、病情穩定（SD）。客觀緩解率（ORR）=（CR+PR）例數/總例數×100%；疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%。早期腫瘤退縮（ETS）定義為與基線值比較，8 周內可評估病灶退縮≥20%。無進展生存（PFS）時間是從患者首次接受西妥昔單抗治療至疾病進展、死亡或出現不可耐受不良反應的時間。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0 統計學軟件進行數據處理，采用ROC 曲線確定風險因素與PFS 的相關性，并將約登指數=敏感度+特異性-1 最大值時所對應的數值作為截斷值。單因素及多因素生存分析采用Cox 風險回歸模型。將單因素分析中P ＜0.05 的因素納入到COX多因素回歸模型中分析預后影響因素。以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效及生存分析結果

本研究共納入mCRC 患者83 例，全組ORR 為63.9%，DCR 為86.7%。中位隨訪時間為15.5 個月，中位PFS 時間為8.7 個月。6 個月PFS 率為71.1%，12 個月PFS 率為32.5%，18 個月PFS 率為13.3%。西妥昔單抗治療mCRC 患者的無進展生存曲線，見圖1。

圖1 西妥昔單抗治療mCRC 患者的無進展生存曲線

2.2 KRAS 野生型mCRC 患者PFS 影響因素的單因素分析

年齡、腫瘤原發部位、病理類型、基線CA199 水平、是否發生皮疹及嚴重程度、是否達到ETS 與西妥昔單抗治療的PFS 相關聯（P ＜0.05）；而性別、體重指數（BMI）、腫瘤原發灶是否切除、是否腹膜轉移、基線CEA 水平、聯合化療方案與西妥昔單抗治療的PFS 無關聯（P ＞0.05）。見表1。

2.3 KRAS 野生型mCRC 患者PFS 影響因素的多因素分析

腫瘤原發部位、基線CA199 水平、是否發生皮疹及嚴重程度及是否達到ETS 是西妥昔單抗治療KRAS野生型mCRC 患者PFS 的獨立預后因素（P ＜0.05）。見表2。

3 討論

近年來結直腸癌的發病率和死亡率一直在穩步上升[8]。西妥昔單抗因其酪氨酸激酶結構域的磷酸化阻斷能力以及下游信號通路的激活抑制而在EGFR靶向藥物中脫穎而出[9-10]。作為mCRC 的一種新的治療方法，它能夠抑制惡性腫瘤的增殖和轉移，使mCRC患者總生存時間（OS）延長至30 多個月[11]。FIRE-3 研究發現，對于KRAS 野生型患者，西妥昔單抗聯合化療對結直腸癌患者的中位PFS 時間為10.0 個月，ORR 為62%[12]。Qin 等[13]研究顯示西妥昔單抗聯合 化療在治療RAS 野生型的mCRC 患者中，中位PFS 時間為9.2 個月，中位OS 為20.7 個月，ORR 為61.1%。本研究結果與國內外文獻報道相一致。

表1 KRAS 野生型mCRC 患者PFS 影響因素的單因素分析

表2 KRAS 野生型mCRC 患者PFS 影響因素的多因素分析

在抗EGFR 治療的不良事件中，皮疹是包括結直腸癌、肺癌、頭頸部鱗癌等實體腫瘤的預后因子[14]。Pinto 等[15]研究發現，60%～80%的患者可出現皮疹，且發病率和嚴重程度通常與西妥昔單抗的治療效果呈正相關。本研究同樣證實皮疹及嚴重程度是PFS 的正性預后因子。

CA199 是一種低聚糖類抗原，通過增強細胞黏附、促進血管生成，在腫瘤侵襲中發揮重要作用[16]。Fiala 等[17]的研究顯示，高基線水平的CA199 與低基線水平的CA199 比較，具有更差的PFS（8.9 個月vs.12.0 個月，P=0.0232）。本研究中同樣觀察到高基線水平的CA199 與更短的PFS 是獨立相關的。

Price 等[18]試驗提示，左側RAS 野生型mCRC 患者與右側比較，西妥昔單抗具有更好的PFS（14.0 個月vs.8.9 個月，P ＜0.01）和OS（30.6 個月vs.24.6個月，P ＜0.01）。本研究亦發現右半結腸腫瘤是西妥昔單抗治療mCRC 患者預后不良的因素。目前還沒有確切的理論機制解釋這一結論，可能是右半結腸中富集著CpG 島甲基化、BRAF 突變等對西妥昔單抗耐藥的因素[19]。

2016 年Tsuji 等[20]關于西妥昔單抗聯合FOLFOX治療mCRC 患者的研究提示，80%的患者獲得了ETS，達到ETS 的患者PFS（11.3 個月vs.3.7 個月，P=0.0003）和OS（42.8 個月vs.9.0 個月，P=0.0279）明顯長于未達到ETS 的患者。本研究中，西妥昔單抗治療的ETS 為63.9%，且達到ETS 的患者與未達到ETS的患者比較，PFS 明顯延長，因此，與上述研究結果一致，本研究提示ETS 是有利的生存預測因子。

綜上所述，腫瘤原發部位、基線CA199 水平、皮疹及嚴重程度、ETS 可能是西妥昔單抗治療KRAS 野生型mCRC 患者PFS 的獨立危險因素，有助于預測西妥昔單抗治療的效果和預后。考慮到本研究為單中心回顧性研究，且樣本量較小，后續應擴大樣本量進行前瞻性研究。