基于文獻報道的復方苦參注射液不良反應與安全用藥分析

佃麗萍 韋曉慶 唐 帆 張玉柱 鐘少文

1.廣州中醫藥大學第二臨床醫學院，廣東廣州 510405；2.廣州中醫藥大學第二附屬醫院乳腺科，廣東廣州 510000

復方苦參注射液為苦參、白土苓提取而成，是一種純中藥制劑，具有涼血解毒、清熱利濕、散結止痛之功，臨床主要運用于抗腫瘤、止血、緩解癌性疼痛等[1]。近年來研究發現，復方苦參注射液與放療、化療同步配合使用，可降低其毒副作用，提高患者生活質量，甚至提高放化療的臨床效果[2-3]。復方苦參注射液的臨床應用日趨廣泛，其藥物不良反應（ADR）的報道也隨之增多。為了減少復方苦參注射液ADR 的發生，本研究對公開發表的關于復方苦參注射液導致ADR 的文獻進行統計、分析，以期提供臨床用藥安全的循證參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源及檢索策略

計算機檢索中國知網（CNKI）、萬方數據庫（Wanfang data）、維普數據庫（VIP）中公開發表的復方苦參注射液ADR 的相關文獻，以“復方苦參注射液”或“巖舒注射液”和“不良反應”或“致”或“過敏”或“不良事件”為關鍵詞，檢索日期為1996 年1 月—2020 年2 月。

1.2 納入與排除標準

納入標準：復方苦參注射液導致不良事件的相關病例報道（包括個案報道、回顧性研究）。排除標準：重復發表、干預措施不符合、其他文獻（綜述、細胞或動物實驗、學術會議論文）等。

1.3 資料提取

根據《WHO 藥品不良反應術語集》[4]對文獻進行分類，并分別進行分析。患者一般資料包括性別、年齡；病史資料包括原發病、基礎疾病、過敏史；給藥方案包括每日給藥劑量、溶媒、用法、滴速、聯合用藥；ADR 相關情況包括ADR 發生時間、累及系統分布、主要臨床表現、轉歸。

2 結果

根據納入與排除標準，通過檢索文獻、閱讀標題和摘要，最終篩選出文獻13 篇，其中個案報道10 篇[5-14]，回顧性研究3 篇[15-17]，病例共76 例。

2.1 一般資料分析

復方苦參注射液所致ADR 的76 例患者中，男性35 例（46.05%），女性41 例（53.95%）。由于回顧性研究對于年齡的詳細劃分標準不一，故僅以40 歲為界限做描述性分析，76 例患者中最小年齡為21 歲，最大年齡為83 歲，其中以40 歲以上人群居多[72 例（94.74%）]。

2.2 病史資料分析

復方苦參注射液所致的76 例ADR 患者中，原發病最多為肺癌20 例（26.32%），其次為乳腺癌和子宮內膜癌，各12 例（15.79%），肝癌、胃癌各5 例（6.58%），宮頸癌、食管癌各2 例（2.63%），其余疾病包括胸椎轉移性腺癌、肋骨轉移瘤、縱隔腫瘤、侵襲性胸腺瘤、賁門癌、結腸癌、胰腺癌、直腸癌、膽囊癌、膀胱尿路上皮癌、腎和輸尿管疾患、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴性白血病、淋巴瘤伴多系統轉移、鼻咽癌、壺腹癌、外陰癌、卵巢癌，各1 例。

1 例患者基礎疾病為2 型糖尿病，其余基礎疾病均不詳。過敏史不詳患者50 例（65.79%），發生比例最高；其次為無過敏史患者[23 例（30.26%）]；3 例患者明確既往存在特殊藥物過敏史。

2.3 給藥方案分析

2.3.1 每日給藥劑量和溶媒 復方苦參注射液所致76 例ADR 中，49 例每日給藥劑量為20 mL，13 例為15 mL，1 例為10 mL，13 例每日給藥劑量不詳。65 例有記載溶媒種類情況，溶媒為200 mL 0.9%氯化鈉注射液的有37 例（48.68%），溶媒為250 mL 0.9%氯化鈉注射液的有15 例，溶媒為250 mL 5%葡萄糖注射液有13 例。

2.3.2 用法、滴速和聯合用藥 復方苦參注射液所致76 例ADR 中，9 例用法不詳，其余均為靜脈滴注；1 例報道滴速為40 滴/min，其余滴速均不詳。明確單獨使用復方丹參注射液14 例，合并使用護肝、止痛藥1 例，同步化療5 例，聯合用藥但未詳細指明具體聯合藥物21 例，其余35 例聯合用藥情況不詳。

2.4 ADR 相關情況

2.4.1 用藥過程發生ADR 的時間分析 復方苦參注射液所致76 例ADR 中，67 例用藥發生ADR 時間明確，均發生在復方苦參注射液輸注過程中，最短時間為2 例患者在用藥1 min 即發生ADR，均為過敏性休克，而最長時間為第12 日用藥15 min 發生胃腸道反應（惡心、嘔吐）。首次輸注30 min 內發生ADR 有52 例（68.42%），為ADR 發生的危險期；ADR 發生在用藥30 min 至24 h 之間的有10 例（13.16%），發生在用藥24 h 以后的有5 例（6.58%），其余記錄時間不詳的有9 例。

2.4.2 納入病例發生ADR 累及器官/系統和主要臨床表現 復方苦參注射液所致76 例ADR 累及多個系統，其中以胃腸道反應最為常見，頻次為23 次，占比27.06%，其次為全身性損害18 次（21.18%），亦可累及神經系統、皮膚及附件、心血管系統、呼吸系統、用藥部位等。胃腸道反應主要表現為惡心、嘔吐、腹脹、腹痛，全身損害表現為寒戰、胸悶、臉色潮紅、四肢發涼/厥冷、呼吸困難等，嚴重者出現休克，其余累及器官/系統相應主要臨床表現。見表1。

2.4.3 臨床轉歸 復方苦參注射液導致的76 例ADR患者中，對18 例患者進行停藥處理后癥狀可逐漸好轉，1 例予調緩滴速，并給予心理護理后亦可緩解，其余經對癥救治后均治愈或明顯好轉，未出現死亡病例。

3 討論

本研究統計結果顯示，復方苦參注射液引起ADR 患者中，女性發生率稍高于男性，可能與納入病例女性乳腺癌和子宮內膜癌所占比例較高相關；40 歲以上人群居多，可能主要與中老年人腫瘤患病率較高、用藥增加有關。原發病方面，1 例描述為“腎和輸尿管疾患”，其余均為惡性腫瘤，與復方苦參注射液說明書標示相符?；A疾病方面，1 例報道了2 型糖尿病，其余均不詳，故目前尚無法推測基礎疾病與復方苦參注射液使用發生ADR 的相關性。過敏史方面，3 例患者報道既往存在過敏史，過敏史不詳患者比例達到65.79%，可能與臨床醫護人員沒有充分重視和細心詢問過敏史有關，臨床上應注意對發生ADR 患者過敏史的收集和總結。每日給藥劑量方面，本研究大部分（49 例，占比64.47%）按照藥品說明書中推薦劑量使用，有小部分（14 例，占比18.42%）使用低劑量仍發生ADR 的情況，這提示，對于部分特殊高危人群可能仍應降低每日給藥劑量以減少ADR 的發生。溶媒方面，本研究發現存在13 例未遵照說明書使用，選擇5%葡萄糖注射液250 mL 作為溶媒，因此臨床上應選擇準確的溶媒以保證復方苦參注射液運用的安全性。僅1 例報道滴速為40 滴/min，其余滴速均不詳，而其中報道1 例予調緩滴速，并給予心理護理后，可明顯緩解ADR，提示滴速可能是發生ADR 的誘因，故臨床上應嚴格按照說明書所規定的滴速進行治療。本研究中明確聯合用藥僅27 例，具體情況均不詳，故目前尚無法推測復方苦參注射液聯合使用藥物發生ADR 的相關性，臨床上更需注意對于這部分發生ADR 患者聯合用藥的收集和總結。首次輸注的30 min 是ADR發生的危險期，該時間段應重點監護并密切關注患者有無惡心、嘔吐、腹痛、腹脹等消化系統ADR 情況，有無寒戰、臉色潮紅、胸悶、呼吸困難、發熱等全身ADR現象，避免發生過敏性休克。此外有5 例患者在多次重復使用后才發生ADR，提示復方苦參注射液所致ADR 的發生存在一定的潛伏期，首次用藥未發生ADR 的患者，并不意味著以后不會發生ADR，建議多次用藥后也應密切關注相關臨床癥狀，以便及早發現和治療，防止ADR 的發生。復方苦參注射液所致ADR涉及多個系統，以胃腸道反應和全身性損害為主，臨床表現復雜，嚴重者甚至發生過敏性休克。本研究納入的76 例復方苦參注射液所致ADR 患者經對癥救治均緩解、明顯好轉或治愈，因此，應密切關注患者在用藥過程的臨床表現，爭取早發現、早治療以既病防變。

表1 納入病例發生ADR 累及器官/系統和主要臨床表現

隨著年齡的增長，基礎疾病較多，生理功能和機體代謝水平亦隨之降低，更易導致藥物儲蓄而引起ADR 的發生。部分患者本身為過敏體質，容易對復方苦參注射液產生過敏。復方苦參注射液說明書推薦“溶媒可選擇氯化鈉注射液200～500 mL”，如選擇葡萄糖注射液作為溶媒應謹慎。既往研究發現，復方苦參注射液在5%葡萄糖注射液中穩定性較于0.9%氯化鈉注射液中稍差，甚至出現顆粒狀沉淀物，可能與溶媒的pH 值關系密切[18-19]。目前臨床上復方苦參注射液多應用于同步放化療、癌性疼痛的患者，如若對于復方苦參注射液與化療藥物輸注順序、時間未加注意，可能出現不合理的藥物配伍，導致ADR 的發生[20]。復方苦參注射液滴速要求不宜過快，給藥開始不超過40 滴/min，若30 min 后無ADR 發生，給藥速度可控制于60 滴/min。本研究顯示，滴速過快可能是發生ADR的誘因。復方苦參注射液主要成分為苦參、白土苓，白土苓多不易導致過敏，而苦參提取物所含的生物堿類為苦參毒性的主要成分，中毒時可引起肝、腎、肺和腦損傷[21-22]。部分制劑的提取過程可能存在工藝尚未達到一定標準水平的情況，雜質去除不全可能是發生ADR 的原因之一。此外，作為復方苦參注射液輔料之一的聚山梨酯80 也可能是導致ADR 的因素之一。既往研究提示聚山梨酯80 可能通過刺激過敏介質的釋放，導致類過敏反應癥狀的發生[23-24]。復方苦參注射液所致ADR 的發生存在一定的潛伏期。既往動物實驗研究發現，在20 h 膽汁和72 h 尿液中，苦參堿和槐果堿排泄量均小于氧化苦參堿和氧化槐果堿[25]。故苦參堿和槐果堿或其他化學成分的體內蓄積是否與ADR 的延遲發生具有相關性，是復方苦參注射液所致ADR 尚需探討的機制之一。

本研究仍存在一些局限性。復方苦參注射液為中藥制劑，故納入文獻均為中文文獻，研究樣本量較小，故結論推廣性尚待商榷。納入文獻的規范性缺乏統一，存在基礎疾病、過敏史、聯合用藥、用藥滴速的記錄缺失，不利于數據的統計，造成評價方法的局限。

復方苦參注射液存在胃腸道反應、全身性損害、神經系統等多個系統的ADR，尤其是過敏性休克。為減少復方苦參注射液所致ADR，保證臨床的安全用藥，臨床使用時應注意使用前仔細了解復方苦參注射液的給藥劑量、用法、溶媒、滴速。根據患者臨床的實際情況制訂較安全的每日給藥劑量，溶媒盡可能選擇0.9%氯化鈉注射液，同時應避免滴速過快。關注用藥特殊人群，如中老年人群，應仔細了解其基礎疾病、過敏史；高齡、既往存在過敏史的患者，臨床用藥可適當降低給藥劑量。使用過程應密切觀察患者的狀態，特別是用藥30 min 內，一旦出現不適，應立即停藥，做好救治準備，避免嚴重ADR 的發生。復方苦參注射液作為腫瘤治療的輔助用藥，不僅可降低放化療、止痛藥的毒副作用發生率，改善患者生活質量，并且能提高放化療臨床藥物效果[2,26-28]，具有潛在的臨床應用前景，故探討復方苦參注射液發生ADR 的機制是今后醫學界需竭力完善的研究之一。