派特靈在下生殖道高危型HPV16感染治療中的臨床應(yīng)用研究

李會(huì)影，楊麗萍，周津曼，韓凌宇

（吉林市中心醫(yī)院，吉林 吉林）

0 引言

據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)宮頸癌目前每年新發(fā)病例達(dá)57萬，是女性下生殖道最常見的惡性腫瘤。其中有31.1萬死亡于宮頸癌，其中在中低收入國家占90%。于上世紀(jì)70年代由科學(xué)家Harald zur Hausen提出人乳頭瘤病毒（HPV）感染是宮頸癌的致癌因素，同時(shí)科學(xué)家Keerti Shah于1989年也同樣發(fā)現(xiàn)了99.7%的宮頸癌發(fā)病因素是HPV直接感染導(dǎo)致的。國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）專題討論會(huì)于1995年通過宮頸癌的發(fā)病條件是高危型HPV病毒-人乳頭瘤病毒持續(xù)感染導(dǎo)致的。又有相關(guān)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)機(jī)體可以通過自身抵抗力自行將病毒清除，70%～80%的HPV感染大部分都是一過性的，但20%的高危HPV會(huì)持續(xù)感染，最終導(dǎo)致病變或者是癌變。感染高危型HPV16病毒的患者需要行全面的陰道鏡評(píng)估結(jié)合病理檢查排除下生殖道病變，婦科醫(yī)生在大量的臨床工作診療中發(fā)現(xiàn)，雖然排除了病變但這部分患者仍然存在很多的恐懼和焦慮，擔(dān)心病毒長(zhǎng)時(shí)間感染會(huì)導(dǎo)致病變，向醫(yī)生尋求清除HPV的方法，但是目前無論是國際上的指南還是國內(nèi)的相關(guān)專家共識(shí)或者是臨床經(jīng)驗(yàn)都沒有明確根治HPV16的辦法，醫(yī)生會(huì)根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)或其他學(xué)者的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)告知患者鍛煉身體以增強(qiáng)機(jī)體自身抵抗力并結(jié)合一些藥物治療，于是在臨床工作中尋求一些能清除HPV病毒，而且療效好，副反應(yīng)少，性價(jià)比高的藥物無疑是臨床醫(yī)生一直探索研究的。本研究主要將純中藥制劑派特靈用于下生殖道高危型HPV16感染的患者，以探討其臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月1日至2019年12月31日在我院婦科門診行HPV檢查提示高危型HPV16感染，經(jīng)陰道鏡全面評(píng)估及活組織病理檢查診斷提示無病變的60例患者隨機(jī)分成兩組，每組30例，治療組給予派特靈上藥治療，對(duì)照組只是進(jìn)行臨床觀察，未給予治療，對(duì)比其臨床療效?；颊吣挲g24～56歲，平均（34.1±2.2）歲，并自愿配合本次調(diào)查研究，跟蹤隨訪，治療前患者均詳細(xì)閱讀知情同意書相應(yīng)條款，并自愿簽署知情同意書。

1.2 入選與排除標(biāo)準(zhǔn)

①年齡在24～56歲有性生活史的女性；②HPV分型檢測(cè)提示高危型16陽性；③宮頸液基薄層細(xì)胞學(xué)檢測(cè)（TCT）提示未見異常上皮細(xì)胞和癌細(xì)胞者；④陰道鏡檢查排除下生殖道宮頸、陰道壁及外陰病變；⑤既往無藥物過敏史，無其他臟器急性疾病期。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠期和哺乳期婦女；②患免疫缺陷病或免疫系統(tǒng)疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）等；③下生殖道炎癥急性期；④不接受跟蹤隨訪及全程治療的患者；⑤治療期間或隨訪期間不全程使用安全套防護(hù)者。

1.3 診斷方法

我院使用的HPV檢測(cè)儀為凱普生物化學(xué)有限公司生產(chǎn)的，檢測(cè)盒為膜雜交法和PCR檢測(cè)法。能檢測(cè)6個(gè)低危型HPV 組（6、11、42、43、44、CP8304）和 15個(gè)高危型 HPV 組（16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68）。該試劑盒帶有β球蛋白基因及生物素點(diǎn)內(nèi)質(zhì)控系統(tǒng)，在實(shí)驗(yàn)過程中，對(duì)PCR過程和雜交過程進(jìn)行監(jiān)控，進(jìn)而減少假陰性率的發(fā)生。

陰道鏡及活組織病理學(xué)檢查，我院使用的是金科威電子陰道鏡，放大倍數(shù)2～40倍。常用倍數(shù)為7倍、15倍、30倍，對(duì)下生殖道高危型HPV16感染患者進(jìn)一步行陰道鏡檢查，有陰道鏡圖像異?；颊哌M(jìn)行宮頸管搔刮或陰道鏡下活檢經(jīng)病理診斷排除有下生殖道病變者。

1.4 上藥方法

治療組統(tǒng)一采用中國科學(xué)院北京派特博恩生物技術(shù)開發(fā)有限公研制的派特靈中成藥給予上藥治療。

①用潔爾洗液20 mL做外陰清潔，窺器暴露宮頸后再使用20 cm高深洗液清洗陰道分泌物包括頸管粘液；②使用長(zhǎng)棉簽蘸取派特靈1 mL原液，涂刷宮頸面、頸管、穹窿及陰道壁；③使用小蝶型棉片滴派特靈原液，放置頸管內(nèi)，再用一個(gè)大蝶形棉片滴派特靈原液貼于宮頸表面，再用一枚表面滴滿派特靈原液的棉球濕敷宮頸表面，窺器退出?。ù诉^程使用派特靈原液為3 mL）放置3 h后自行取出；④再取1 mL原液，配成1:50稀釋液，做外陰的濕敷，10 min后去掉，這樣一次完整的操作結(jié)束。用3 d停4 d，經(jīng)期停用，7 d是一個(gè)療程，一共需要使用6個(gè)療程。結(jié)束后，還要使用1:50倍稀釋液保留灌洗30 d（共使用3個(gè)月），殘端的區(qū)別：放置時(shí)間一般為1 h；療程中多為用3 d停4 d，后期沒有陰道內(nèi)的灌洗；使用原液量比有宮頸的少30 mL；治療后直至復(fù)查前，要求性生活全程使用避孕套。治療期間禁止陰道沖洗、盆浴及性生活，正規(guī)全療程治療停藥后每隔3個(gè)月開始復(fù)查直至12個(gè)月。對(duì)照組隨診觀察，不用任何藥物治療。

不良反應(yīng)：主要癥狀為陰道燒灼感，以老年絕經(jīng)女性及全子宮切除術(shù)后患者為主，考慮與老年患者陰道壁粘膜菲薄及激素水平下降等因素有關(guān)，但經(jīng)外用紅霉素藥膏或沙棘籽油對(duì)癥治療后均明顯緩解，治療期間無宮頸管狹窄、瘢痕、潰瘍甚至感染等情況發(fā)生。

表1 治療組與對(duì)照組患者治療后不同時(shí)期HPV轉(zhuǎn)陰情況[n(%)]

1.3 效果評(píng)價(jià)

分別于停藥后3、6、9、12個(gè)月再次進(jìn)行HPV分型檢測(cè)及細(xì)胞學(xué)檢測(cè)。HPV轉(zhuǎn)陰情況以復(fù)查的分型結(jié)果為準(zhǔn)，如HPV16全部轉(zhuǎn)陰為則為HPV陰性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

將實(shí)驗(yàn)所得數(shù)據(jù)采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 18.0進(jìn)行分析處理，采用t和χ2檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

具體結(jié)果如下表1。

3 討論

目前經(jīng)過相關(guān)學(xué)者大量臨床研究報(bào)道：宮頸癌的主要病因是高危HPV病毒持續(xù)感染導(dǎo)致的。高危型HPV感染自然清除率的時(shí)間大概為8～13個(gè)月，2年內(nèi)自然清除率為90%[1]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)[2]經(jīng)過長(zhǎng)達(dá)19個(gè)月的中位時(shí)間隨訪，發(fā)現(xiàn)HPV的自然清除率并不是百分百清除，研究發(fā)現(xiàn)自然清除率大約為80.7%，隨訪1～2年，發(fā)現(xiàn)10%～20%的患者高危HPV病毒持續(xù)感染，這些患者有很高的風(fēng)險(xiǎn)導(dǎo)致下生殖道癌前病變或者癌變，所以這些患者承受著很大的心理壓力及精神負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致整個(gè)家庭或社會(huì)的負(fù)擔(dān)也隨之加重。近年來由于國家政府的支持、社會(huì)的宣傳、醫(yī)務(wù)人員的篩查，越來越多的女性群體開始重視宮頸癌篩查，隨著篩查的不斷進(jìn)展及研究發(fā)現(xiàn)下生殖道癌前病變甚至癌變的檢出率越來越趨于年輕化，性生活過早、多個(gè)性伴侶，吸煙等不良習(xí)慣也是重要的協(xié)同作用。所以越來越多的高危HPV病毒感染的患者迫切尋求治療，越來越多的臨床工作者開始重視并采取適當(dāng)?shù)母深A(yù)治療。派特靈為一種純中藥制劑，是1993年由中科院研制的，其主要成分為大青葉、金銀花、白花蛇舌草、苦參、鴉膽子油、蛇床子、生苡仁、五倍子及莪術(shù)等20多味中草藥。其最早在臨床上應(yīng)用是治療尖銳濕疣，經(jīng)過中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院研究所發(fā)現(xiàn)：苦參、大青葉及蛇床子可以抑制病毒的復(fù)制與繁殖，其主要原因?yàn)榭梢宰柚笻PVDNA的蛋白質(zhì)的合成，且具有活血化瘀和清熱解毒的療效，并能激發(fā)和提高肌膚的免疫功能。鴉膽子油能選擇性的干擾腫瘤細(xì)胞的能量代謝，從而破壞細(xì)胞內(nèi)寄生的HPV，抑制其復(fù)制和繁殖，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞壞死和發(fā)生退行性改變，而且能調(diào)節(jié)人體的細(xì)胞免疫和體液免疫功能，但是對(duì)正常細(xì)胞卻無損害。

本組實(shí)驗(yàn)將高危HPV16感染的60位患者隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組，治療組采用派特靈上藥治療，于治療后第3、6、9、12個(gè)月復(fù)查HPV分型發(fā)現(xiàn)治療組的轉(zhuǎn)陰率明顯高于對(duì)照組，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)算具有顯著的差異，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明派特靈對(duì)高危HPV16感染有明顯的逆轉(zhuǎn)作用。但是由于臨床病例不足，目前我們?nèi)狈Υ髽颖镜呐R床數(shù)據(jù)，缺乏前瞻性、多中心的臨床研究以及不同地區(qū)、人群的治療方案等情況需要改善，整個(gè)過程的操作患者不能獨(dú)立完成，需要經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的人員操作等因素導(dǎo)致患者的依從性不好，隨訪的時(shí)間尚短，治療后能否會(huì)復(fù)發(fā)，以上多種因素有待后續(xù)進(jìn)一步研究和完善，因此還需要我們延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，擴(kuò)大臨床試驗(yàn)的規(guī)模來進(jìn)一步研究。但是基于目前臨床上無明確藥物治療高危型HPV16感染的情況下，派特靈無疑為臨床醫(yī)生提供了一種可靠的、安全的解決途徑，期望更多的醫(yī)學(xué)研究者能經(jīng)過大樣本臨床研究得出更多更具有權(quán)威性數(shù)據(jù)。