加味八珍湯聯合化療對子宮內膜癌患者T細胞亞群水平、止痛效果及生存質量的影響

徐珊，裴巧麗，杜東青，宋麗華

陜西中醫藥大學第二附屬醫院產科，陜西 咸陽 712000

子宮內膜癌是發生在子宮內膜的上皮性惡性腫瘤，多發于圍絕經期及絕經后女性。該病發病率近年來呈明顯上升趨勢，對患者身心健康及生存質量均造成嚴重影響[1]。目前，放化療是該病臨床治療的重要手段，其可延緩腫瘤進展，延長生存期，但毒副作用明顯，易降低患者耐受度，影響療效[2]。中醫認為，扶正祛邪、補益氣血是腫瘤治療的主要原則[3]。八珍湯作為《正體類要》記載的扶正補益良方，已有研究表明其加味方聯合化療可顯著改善生殖器官腫瘤患者的免疫指標水平，延長生存期[4]。但目前關于其在子宮內膜癌化療患者中的應用效果研究尚少。本研究旨在探討加味八珍湯聯合化療治療子宮內膜癌的效果及對患者T細胞亞群水平、止痛效果及生存質量的影響，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年5月至2017年10月陜西中醫藥大學第二附屬醫院收治且符合以下納入和排除標準的104例子宮內膜癌患者為研究對象。按隨機數表法分為觀察組和對照組，每組52例。觀察組患者年齡42～71 歲，平均(58.69±7.72)歲；體質量指數(BMI) 20～28 kg/m2，平均(23.98±4.36) kg/m2；臨床分期：Ⅰa期7例，Ⅰb期9例，Ⅱa期13例，Ⅱb期11例，Ⅲa期及以上12 例；病理類型：子宮內膜樣腺癌47 例，透明細胞癌3例，其他2例；組織學類型：彌散型34例，局灶性18 例；術式：全子宮切除和雙側附件切除16 例；全子宮切除和雙側附件切除+盆腔淋巴結切除36 例。對照組患者年齡44～70 歲，平均(57.65±7.64)歲；BMI 21～28 kg/m2，平均(23.47±4.28)kg/m2；臨床分期：Ⅰa期6 例，Ⅰb 期 8 例，Ⅱa 期 12 例，Ⅱb 期 13 例，Ⅲa 期及以上13 例；病理類型：子宮內膜樣腺癌48 例，透明細胞癌2例，其他2例；組織學類型：彌散型31例，局灶性21例；術式：全子宮切除和雙側附件切除14例，全子宮切除和雙側附件切除+盆腔淋巴結切除38例。兩組患者的年齡、BMI、臨床分期、病理類型等基線資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者及家屬知情同意。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 參照《婦產科學》(第8版)[5]中關于子宮內膜癌的診斷標準。

1.2.2 中醫診斷標準 參照《中醫婦科學》[6]中標準，主癥：陰道出血，腰腹疼痛，帶下異常；次癥：外陰瘙癢，口咽干燥，神疲乏力；舌脈：舌質紅，苔黃膩，脈弦數。主癥兼一次癥，結合舌脈診斷。

1.3 入選標準

1.3.1 納入標準 (1)符合上述子宮內膜癌中西醫診斷標準；(2)早期高危子宮內膜癌患者，采用腹腔鏡手術后進行化療；(3)未發生宮頸、淋巴和子宮外轉移，生存期預計＞3個月；(4)治療依從性良好。

1.3.2 排除標準 (1)合并其他惡性腫瘤；(2)嚴重心、肝、腎功能障礙；(3)對本研究藥物禁忌；(4)合并非子宮內膜樣癌或低分化腺癌；(5)神經或血液系統疾病；(6)嚴重感染；(7)聯合放療。

1.4 治療方法 兩組患者均給予基礎治療，包括維持水電解質平衡、營養支持等。在此基礎上對照組患者行常規化療治療：化療方案為TP方案：靜脈滴注65 mg/m2順鉑(生產廠家：齊魯制藥有限公司，批準文號：國藥準字H37021358，規格：10 mg)+140 g/m2紫杉醇(F.H.Faulding&Co.Ltd.Trading as David Bull Lab，批準文號：注冊證號X20010120，規格：30 mg∶5 mL)，其中紫杉醇溶解于0.9%氯化鈉溶液500 mL中，3 h滴注完畢。化療以7 d為一個療程，各療程間隔4周。共化療3 個療程。觀察組在對照組基礎上給予加味八珍湯治療：基本組方為黃芪30 g、黨參10 g、當歸10 g、川芎10 g、丹參30 g、白術10 g、白芍10 g、甘草6 g、地龍6 g、木瓜15 g、熟地黃12 g、女貞子15 g、茯苓12 g。每日1劑，煎煮至300 mL，從化療第1天開始，1劑分早晚兩次服用，至3 個化療療程結束。治療期間禁食辛辣刺激性食物。

1.5 觀察指標與評價方法 (1)中醫癥狀積分：依據中醫癥狀積分量表，對主癥以正常(0分)、輕度(2分)、中度(4分)、重度(6分)，次癥分別以0分、1分、2分、3分計算，評分越高示癥狀越重[7]。(2)T細胞亞群水平：治療前1 d、治療后3 d，抽取患者空腹靜脈血5 mL，采用美國Beckman Coulter XL 流式細胞儀，通過熒光分子標記法完成CD3+、CD4+、CD8+、NK 細胞水平檢測，試劑源自南京建成生物科技公司；(3)疼痛評分：采用視覺模擬評分法(VAS)[8]評估治療前后患者的疼痛程度，計分0～10分，評分越高示疼痛程度越重。(4)近期療效：患者均隨訪3個月，參照《中醫婦科學》及實體瘤療效標準中有關標準[9]評定治療后3個月療效，完全緩解(CR)，癥狀及病變消失，無新瘤體產生，維持時間≥4 周；部分緩解(PR)，癥狀有所改善，腫瘤病灶直徑減少＞50%，維持時間≥4 周；穩定(NR)，癥狀無明顯改善，病灶直徑減少25%～50%；進展(PD)，病灶增大＞20%，新瘤體產生。總有效率=CR%+PR%。(5)生存質量：采用卡式功能狀態評分(KPS)[10]評估生存狀況(0～100分)及癌癥患者生命質量測定量表(FACT-G)[11]評估生存質量(0～108分)，評分越高示生存質量越好。(6)不良反應：統計治療期間惡心嘔吐、脫發、口腔炎癥、白細胞減少、腹瀉等不良反應率。

1.6 統計學方法 應用SPSS22.0 統計軟件分析數據。計數資料比較采用χ2檢驗，計量資料服從正態分布，以均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后的中醫癥狀積分比較 治療前兩組患者的中醫癥狀積分比較差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的中醫證候癥狀積分均降低，且觀察組患者較對照組降低更明顯，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后的中醫癥狀積分比較

表1 兩組患者治療前后的中醫癥狀積分比較

例數52 52 t值14.346 8.261 P值＜0.05＜0.05組別觀察組對照組t值P值治療前22.49±4.25 22.27±4.19 0.266 0.791治療后12.66±2.52 16.38±2.98 6.874＜0.01

2.2 兩組患者治療前后的T 細胞亞群水平比較 治療前兩組患者的T細胞亞群水平比較差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后觀察組患者的CD3+、CD4+、NK 細胞水平明顯高于對照組，CD8+水平明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后的T細胞亞群水平比較

表2 兩組患者治療前后的T細胞亞群水平比較

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別 例數CD3+CD4+CD8+NK 52 52觀察組對照組t值P值治療前53.29±7.48 53.02±7.37 0.185 0.853治療后62.81±8.13a 57.14±7.69a 3.654＜0.05治療前31.76±4.85 32.07±4.96 0.322 0.748治療后42.63±6.28a 36.61±5.25a 5.303＜0.05治療前30.69±4.47 30.98±4.56 0.327 0.744治療后23.94±3.92a 27.86±4.31a 4.852＜0.05治療前35.66±4.72 34.07±4.88 1.689 0.094治療后41.59±6.13a 36.75±5.12a 4.370＜0.05

2.3 兩組患者治療前后的疼痛評分比較 治療前兩組患者的疼痛VAS 評分比較差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后觀察組患者的疼痛VAS 評分明顯低于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的疼痛VAS評分比較

表3 兩組患者治療前后的疼痛VAS評分比較

例數52 52 t值2.558 7.010 P值＜0.05＜0.05組別觀察組對照組t值P值治療前4.26±1.37 4.11±1.25 0.583 0.561治療后5.04±1.72 6.37±1.96 3.678＜0.05

2.4 兩組患者的近期療效比較 觀察組患者的近期治療總有效率為86.54%，明顯高于對照組的67.31%，差異有統計學意義(χ2=5.417，P=0.020＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者的近期療效比較(例)

2.5 兩組患者治療前后的生存質量比較 治療前兩組患者的生存質量評分比較差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后觀察組患者的FACT-G、KPS 評分明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表5。

2.6 兩組患者的不良反應比較 治療期間，觀察組患者出現惡心嘔吐、脫發、口腔炎癥、白細胞減少、腹瀉分別為2例、2例、1例、2例、1例，對照組分別為4例、5例、2例、3例、3例。觀察組患者的總不良反應率為15.38%，明顯低于對照組的32.69%，差異有統計學意義(χ2=4.265，P＜0.05)。

表5 兩組患者治療前后的FACT-G、KPS評分比較

表5 兩組患者治療前后的FACT-G、KPS評分比較

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別 例數FACT-G評分 KPS評分52 52觀察組對照組t值P值治療前32.67±4.51 33.71±4.68 1.154 0.251治療后58.96±7.22a 45.73±6.49a 9.827＜0.05治療前29.63±4.37 28.56±4.29 1.260 0.211治療后61.27±8.43a 49.82±6.64a 7.694＜0.05

3 討論

子宮內膜癌類屬祖國醫學“崩漏”、“五色帶”等范疇。《醫宗金鑒》：“淋漓不斷名為漏，忽然大下謂之崩”。《沈氏女科輯要箋正》：“如其太多，或五色稠雜及腥穢者，斯為病候”。中醫認為，子宮內膜癌的病因病機在于脾腎虛弱，濕熱下注，濕毒瘀結，加以肝郁、陰虛，可致帶脈失約，沖任失調，終致該病[12]。現代醫學研究表明，化療治療治在以毒攻毒、化瘀散結，可致毒邪火熱內侵患者，導致耗氣傷血、熱毒傷陰[13]。故應加用補益氣血、通經活絡之藥物[14]。加味八珍湯由四君子湯(茯苓、黨參、甘草、白術)、四物湯(川芎、當歸、熟地黃、白芍)加減而成，8味中藥組方具有補益氣血、養陰健脾之功，在此基礎上加以地龍清熱通絡，女貞子補氣養血、補益肝腎，木瓜平肝和胃、扶助正氣，黃芪滋補脾肺、益氣固表，丹參行氣活血、祛瘀安神。現代藥理學認為，全方配伍可增強散瘀活血功效，改善營養狀況，提高機體免疫[15]。另有研究表明，茯苓、黨參、白芍、川芎等藥物合用可有效抑制腫瘤細胞DNA 合成，能夠起到腫瘤細胞消滅作用[16]。

資料顯示，子宮內膜癌病患機體免疫水平低于正常者，T 細胞亞群紊亂與其臨床分期關系密切，多以T 細胞亞群失常為表現[17]。T 細胞亞群為機體細胞免疫維持的基礎，其中CD3+、CD4+可調節免疫細胞增殖分化；NK 細胞具備殺傷腫瘤細胞的非特異性能力；CD8+可抑制B 細胞形成抗體，進而降低機體免疫。而加味八珍湯中，黃芪可清除自由基、調衡免疫，所含黃芪多糖可改善淋巴細胞免疫，起降低化療毒性效用[18]；黨參能夠提高NK 細胞活性[19]；熟地黃、茯苓、川芎等可改善T 淋巴細胞水平，利于免疫改善。本研究中，治療后觀察組CD3+、CD4+、NK 細胞水平高于同組治療前及對照組，CD8+水平低于治療前及對照組。驗證了上述研究。提示加味八珍湯可改善子宮內膜癌化療患者的細胞免疫水平。相關資料顯示，常規化療組與加味八珍湯聯合化療組患者不良反應率差異無統計學意義[20]。而本研究中，不良反應率觀察組(15.38%)低于對照組(32.69%)。提示加味八珍湯有利于降低化療不良反應，經分析與加味八珍湯調和脾胃、補益氣血、提高免疫等有關。本研究結果與上述研究不一致的原因可能與樣本量及患者個體差異有關。此外，子宮內膜癌變過程相對慢，患者需長期忍受癌性疼痛，加之化療亦會引起疼痛，影響治療耐受性及依從性，對后期生存質量亦造成影響。研究表明，癌癥化療患者內服加味八珍湯治療后疼痛評分在不同時間點均低于常規化療組[21]。本研究顯示，治療后兩組VAS 評分均不同程度升高，觀察組疼痛VAS評分低于對照組。提示加味八珍湯有利于減輕疼痛。分析與其活血化瘀、補氣活絡的作用有關。本研究還顯示，治療后觀察組中醫癥狀積分低于對照組，FACT-G、KPS 評分均高于對照組；觀察組近期治療總有效率(86.54%)高于對照組(67.31%)。經分析在于加味八珍湯能夠增強細胞免疫，減輕疼痛，減少化療不良反應，進而有助于緩解癥狀，提升療效，優化生存質量。

綜上所述，加味八珍湯應用于子宮內膜癌化療患者可顯著改善癥狀，減輕疼痛度，增強細胞免疫水平，提高治療效果，改善生存質量，并可降低不良反應率，因而具有臨床應用價值。本研究的不足在于觀察時間短，故對長期效果還有待于進一步研究，下一步計劃延長研究時間，探索加味八珍湯對子宮內膜癌化療患者遠期療效的影響。