非肌層浸潤型膀胱癌TUR-BT術后吉西他濱膀胱熱灌注化療的效果觀察

朱金光，張凱忠

茂名市人民醫院泌尿外一科，廣東 茂名 525000

膀胱癌是社會生活中常見惡性腫瘤的一種，臨床表現多為血尿、排尿困難、膀胱刺激等，其發病率與致死率居高不下，是泌尿系統腫瘤最危險的一種，其中近70%的患者膀胱癌為非肌層浸潤型膀胱癌(NMIBC)[1]。目前，治療膀胱癌的首選方法是經尿道膀胱腫瘤電切術(TUR-BT)，該術式在切除病灶的同時，延長患者生存周期，提高患者生存治療，且手術操作簡便高效，可多次進行手術治療穩固治療效果[2-3]。但TUR-BT術后復發率高，原因可能在于切除不徹底、種植轉移或膀胱穿孔等，且部分患者存在復發后腫瘤進一步惡化、浸潤能力進一步提升情況[4]。為了降低患者術后復發率，臨床上多在術后為其注入膀胱化療藥物，膀胱化療藥物的種類較多，因此，尋找療效好、不良反應少的藥物成為手術治療預后的關鍵所在[5]。膀胱熱灌注化療能夠有效提高療效，通過高熱能提高藥物熱動力學效應，將熱療與化療相結合，進而增強膀胱灌注藥物化療效果[6]。本研究旨在探討NMIBC 患者TUR-BT術后吉西他濱膀胱熱灌注化療的臨床應用效果，為患者臨床治療提供相關參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取 2014 年 6 月至 2018 年 6 月于茂名市人民醫院泌尿外一科接受TUR-BT 手術的68 例NMIBC 患者為研究對象。納入標準：①所有患者均經檢查確診為NMIBC；②患者具有TUR-BT手術指征；③患者一般資料完整且依從性好。排除標準：①嚴重心臟、肝腎功能異常患者；②嚴重精神障礙患者。按照隨機單雙數法將所有患者分為對照組和觀察組，每組34例。對照組中女性12例，男性22例；年齡41～79歲，平均(61.69±5.72)歲；腫瘤直徑≤3 cm 25例，腫瘤直徑＞3 cm 9例；單發腫瘤22例，多發腫瘤12例。觀察組中女性 10 例，男性 24 例；年齡 39～80 歲，平均(62.30±5.63)歲；腫瘤直徑≤3 cm 22例，腫瘤直徑＞3 cm 12例；單發腫瘤20例，多發腫瘤14例。兩組患者的基線資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者均知情并簽署同意書。

1.2 方法 兩組患者均接受TUR-BT手術治療，且手術過程中均未出現膀胱穿孔、膀胱破裂等嚴重并發癥，術中創面等離子雙極電凝止血，術后患者無明顯血尿痕跡。

1.2.1 觀察組 該組患者給予吉西他濱膀胱熱灌注化療，具體方法：①術后24 h 內將吉西他濱(江蘇豪森藥業股份有限公司，國藥準字：H20030104，規格：0.2 g/瓶) 1 000 mg 溶 于 500 mL 滅 菌 用 水 中 ，在BR-TRG-Ⅱ型體腔熱灌注治療系統(廣州寶瑞醫療)加熱至溫度為45℃；②患者采取平臥位，對會陰處消毒后留置F22 超滑抗菌導尿管，為患者將膀胱內尿液排空，隨后將導尿管與體腔熱灌注機連接，尿管側孔與灌注機進水端連接，尿管中孔與灌注機出水端連接；③將灌注液加熱至45℃后為患者灌注，直至患者有尿意為止，設置灌注液循環溫度為45℃(溫度上下波動不超過0.3℃)，以150 mL/min為限進行循環灌注；④在灌注過程中醫護人員需嚴格控制灌注液溫度，灌注時間為1 h，灌注結束后拔除尿管由患者自行排尿。術后前6次灌注，4 d/次，而后1次/月，共持續灌注6個月。

1.2.2 對照組 該組患者給予表柔比星膀胱灌注化療，具體方法：①采用表柔比星[輝瑞制藥(無錫)有限公司，國藥準字：H20000496 規格：10 mg/瓶]50 mg+0.9%氯化鈉溶液50 mL 進行膀胱灌注化療；②為患者進行會陰消毒，消毒完成后留置導尿管并排空膀胱，將上述藥物注入后夾閉尿管；③患者采取仰、俯臥位及左、右側臥位各15 min，保證化療藥物完全接觸膀胱各處，在藥物治療1 h后排空膀胱，為患者拔除尿管。術后前6次灌注，4 d/1次，而后1次/月，共持續灌注6個月。

1.3 觀察指標與評價方法 隨訪1.5年后，比較兩組患者的復發情況(復發率、無復發生存率)、治療前后健康調查簡表[7](SF-36)評分，并分析其不良反應(惡心嘔吐、膀胱炎、血尿、尿痛、尿路刺激征)。術后前半年每3個月復查一次膀胱鏡，隨后每5個月復查1次膀胱鏡。行膀胱鏡檢查仔細觀察膀胱，如發現異常病灶，需取組織活檢行病理檢查，了解病理類型，明確腫瘤進展或者是否存在復發，按照病理結果制定下一步治療方案。

1.4 統計學方法 應用SPSS18.0 統計軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的復發情況比較 觀察組患者的復發率為5.88%(2/34)，明顯低于對照組患者的26.47%(9/34)，差異有統計學意義(χ2=5.314，P=0.021)；觀察組患者的無復發生存率為94.12%(32/34)，明顯高于對照組患者的73.53% (25/34)，差異有統計學意義(χ2=0.021，P=0.021)。

2.2 兩組患者治療前后的SF-36評分比較 治療后兩組患者的SF-36 評分均明顯提高，且觀察組患者SF-36評分明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后的SF-36評分比較

表1 兩組患者治療前后的SF-36評分比較

例數34 34 t值6.629 12.546 P值0.012 0.001組別對照組觀察組t值P值治療前55.44±6.34 54.98±6.73 1.462 0.519治療后64.35±8.25 81.42±10.46 11.175 0.003

2.3 兩組患者治療期間的不良反應比較 觀察組患者治療期間的總不良反應發生率為11.76%，明顯低于對照組的35.29%，差異有統計學意義(χ2=5.231，P=0.022＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療期間的不良反應比較(例)

3 討論

NMIBC屬于膀胱癌中的較為常見的類型，其發病率占膀胱癌發病率的75%以上，該病癥對患者造成極大痛苦，也給家庭和社會產生較為沉重的負擔[8]。TUR-BT是目前臨床治療NMIBC的主要方式，該術式能夠切除腫瘤組織，且能通過熱效應作用于膀胱，殺死癌癥細胞，從而達到改善患者病情、延長患者生命周期的治療效果[9]。但TUR-BT 術后存在著較高的疾病復發率，患者在術后易出現一系列不良反應，預后效果較差，導致患者治療依從性低，故而需要患者術后進行膀胱灌注藥物化療。

臨床進行膀胱灌注的藥物品類眾多，常見的有吡柔比星、表柔比星、羥喜樹堿等。表柔比星雖然能夠有效滅殺腫瘤細胞，但NMIBC 術后患者采用表柔比星進行灌注治療存在較高的腫瘤復發風險[10]。吉西他濱直接作用于腫瘤DNA，能夠有效滅殺腫瘤細胞，具有機制獨特、毒性反應低等優點[11]。吉西他濱在治療過程中，由于分子量大，膀胱黏膜吸收少，具有較高的血漿清除率，降低患者毒性反應風險；且其滲透腫瘤細胞的效果優良，在治療中保持最大藥效濃度，抗腫瘤效果明顯[12]。吉西他濱是目前臨床針對NMIBC 術后灌注治療使用的一種效果較好的化療藥物，為了進一步提高抗腫瘤療效，近些年對NMIBC 患者采用熱灌注方式進行灌注化療。

膀胱熱灌注化療是在傳統膀胱化療基礎上發展起來的新型TUR-BT 術后預防腫瘤復發的技術方法。該項化療方式將熱療與化療相結合，使化療藥物的藥效得到最大程度的發揮，從而達到降低NMIBC 患者TUR-BT術后腫瘤復發的目的[13]。吉西他濱膀胱熱灌注化療是將充分混合吉西他濱的灌注液加熱到適宜溫度，通過導尿管持續、循環的注入患者膀胱腔之中，充盈患者膀胱腔并維持一定時間，在熱療的基礎上通過灌注液機械沖洗，充分滅殺膀胱腔內殘留的癌細胞及微小病灶[14-15]。與癌細胞相比，人體正常細胞耐高溫程度更強，正常細胞耐熱程度可達47℃，持續時間約為60 min；癌細胞僅可耐熱43℃，當溫度高于43℃時，癌細胞蛋白質會出現變性受損，骨架受到創傷，癌細胞逐漸凋零，因此43℃也被稱為癌細胞不可逆臨界溫度[16-17]。在化療過程中，本研究通過控制藥物溶液溫度為45℃，使正常細胞只受到可逆損傷，而癌細胞受到不可逆損傷，從而達到滅殺癌細胞的目的。通過使用吉西他濱膀胱熱灌注，使得膀胱內藥物分子運動加快，促進藥物吸收，采用熱療方式區別細胞耐熱差異，既達到了滅殺癌細胞的治療效果，同時又不會損傷正常細胞，保證患者優良的生存質量[18]。

本研究顯示，對兩組患者復發狀況進行比較分析，予以吉西他濱膀胱熱灌注化療的患者腫瘤復發率低于予以表柔比星膀胱灌注化療的患者，且無復發生存率明顯高于表柔比星膀胱灌注化療患者，吉西他濱膀胱熱灌注化療效果更為良好，減少患者術后復發狀況，提高無復發生存率；對兩組患者治療前后SF-36進行比較分析，兩組患者治療后評分均有升高，說明術后兩種方法灌注化療均能提高患者生活質量，其中吉西他濱膀胱熱灌注化療患者生活質量評分更高，更有利于其預后恢復；對兩組患者治療后不良反應進行比較分析，予以吉西他濱膀胱熱灌注化療的患者不良反應發生率低于予以表柔比星膀胱灌注化療的患者，更有利于保障患者預后恢復效果，從而提高其生活質量。

綜上所述，吉西他濱膀胱熱灌注化療在NMIBC患者TUR-BT 術后的應用效果較好，有效預防并減少患者術后復發狀況，提高無復發生存率，并有效減少其不良反應狀況，使患者生活質量明顯提高，臨床應用價值高，值得廣泛推廣。