吉西他濱膀胱灌注聯合經尿道激光膀胱腫瘤整塊切除術治療非肌層浸潤性膀胱癌的臨床療效

郭青良，閆圣男，周樹明，李宇航

河南醫學高等?？茖W校附屬醫院泌尿外科，鄭州 451191

非肌層浸潤性膀胱癌（non-muscle-invasive bladder cancer，NMIBC）又稱淺表性膀胱癌，是指未在上皮內浸潤性生長，沒有形成內翻性乳頭狀瘤或浸潤性癌的一類膀胱癌，占初發膀胱癌病例的70%～80%[1]。NMIBC的主要治療方法為手術切除，近年來新興的經尿道激光膀胱腫瘤整塊切除術因具有出血量少、無閉孔神經反射、無膀胱穿孔等優點而被廣泛使用，但術后若不及時采取進一步的防治措施，則復發率較高，多數患者腫瘤惡化程度進一步加深，嚴重影響預后[2-3]。研究表明，膀胱癌切除術后進行膀胱灌注可明顯降低復發率，提高患者的生存率，改善患者的生活質量，但不同藥物的作用機制、不良反應及療效均不相同，因此化療藥物的選擇至關重要[4]。吉西他濱是近年來在臨床中被用于膀胱灌注的藥物，屬于嘧啶類抗腫瘤藥物，可抑制DNA合成和腫瘤細胞增殖，從而使腫瘤細胞凋亡[5]。本研究探討了吉西他濱膀胱灌注聯合經尿道激光膀胱腫瘤整塊切除術治療NMIBC的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年4月至2018年3月河南醫學高等專科學校附屬醫院收治的NMIBC患者。納入標準：①經病理檢查確診為NMIBC[6]，無腫瘤病灶轉移；②年齡為18～85歲；③接受經尿道激光膀胱腫瘤整塊切除術；④病歷資料完整。排除標準：①合并器質性損傷，如心、肝、腎功能衰竭；②合并凝血功能障礙；③對吉西他濱過敏；④孕期或哺乳期婦女；⑤合并其他惡性腫瘤。依據納入和排除標準，本研究共納入90例患者。根據治療方法的不同將患者分為觀察組（n=48）和對照組（n=42），觀察組患者術后給予吉西他濱膀胱灌注，對照組患者術后給予表柔比星膀胱灌注。觀察組中，男30例，女18例；平均年齡為（57.82±11.46）歲；平均腫瘤直徑為（14.69±7.25）mm；腫瘤數目：單發29例，多發19例；臨床分期：Ta期33例，T1期15例。對照組中，男27例，女15例；平均年齡為（57.15±10.85）歲；平均腫瘤直徑為（15.62±6.68）mm；腫瘤數目：單發24例，多發18例；臨床分期：Ta期28例，T1期14例。兩組患者的性別、年齡、腫瘤直徑、腫瘤數目及臨床分期比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

1.2.1 手術方法 兩組患者均采用經尿道激光膀胱腫瘤整塊切除術，具體操作如下：連續硬膜外麻醉，取截石位，在0.9%NaCl溶液連續沖洗下直視置入膀胱鏡，通過內置監視器觀察膀胱各壁，檢查腫瘤的位置、數量、大小及與兩側輸尿管的位置關系。經操作孔置入科醫人PowerSuite 100W鈥激光（激光頻率為 15～30 Hz，能量為 1.0～2.0 J，功率為15～60 W，波長為2100 nm）光纖，利用光纖頭部的紅色瞄準光點定位操作，從腫瘤基底一側進行扇形切割，生理鹽水持續沖洗，將已切開的腫瘤沖起，使腫瘤切除部位暴露得更加明顯，切除方向向肌層延伸，直至深肌層纖維清晰可見，直接將膀胱腫瘤基底與肌層的平面切開，從而切除整塊膀胱腫瘤，再將腫瘤基底周圍2 cm范圍內的正常黏膜組織汽化。檢查后若有出血，使用激光纖維對出血點組織進行汽化止血，無出血后，沖洗切除的腫瘤組織，以活檢鉗隨機選取標本送病理檢查。手術結束后留置F22三腔氣囊導尿管，根據膀胱出血情況進行沖洗。

1.2.2 術后處理 觀察組患者術后給予吉西他濱膀胱灌注，按無菌標準規范操作，留置導尿管排空膀胱，注入含1.0 g吉西他濱的0.9%NaCl注射液50 ml，然后夾閉導尿管，留置1 h，期間每15 min更換左右側臥位或半坐臥位，然后持續膀胱沖洗，拔除尿管。對照組患者術后給予表柔比星膀胱灌注，操作步驟同觀察組，將30 mg表柔比星溶于30 ml 5%葡萄糖溶液中，注入膀胱，留置1 h后進行沖洗。兩組患者均接受每周1次的膀胱灌注，持續8周，然后改為每月1次，持續1年。每3個月復查1次，檢查血常規、肝腎功能，并進行膀胱鏡檢查，發現可疑病變時，及時取活檢組織，檢查是否復發，給予相應的治療。

1.3 觀察指標及評價標準

比較兩組患者術后2年膀胱癌的復發情況，并比較觀察組中不同臨床特征（年齡、性別、腫瘤直徑、腫瘤數目、臨床分期）患者的2年復發情況。分別于術前及術后6個月采集患者的清晨空腹肘靜脈血5 ml，3000 r/min離心10 min，采用酶聯免疫吸附試驗檢測兩組患者的血清重組人Dickkopf相關蛋白 1（recombinant human Dickkopf-related protein 1，DKK1）、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、可溶性血管細胞黏附分子-1（soluble vascular cell adhesion molecule-1，sVCAM-1）和可溶性細胞間黏附分子-1（soluble intercellular adhesion molecule-1，sICAM-1）水平。采用生存質量測量表簡表（quality of life scale-brief version，QOL-BREF）評價兩組患者術前、術后1年、術后2年的生活質量，該量表共29項，每項均為0～5分，得分越高表明生活質量越好[7]。統計并比較兩組患者治療期間的不良反應發生情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件對數據進行統計分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者術后復發率的比較

觀察組患者的術后2年復發率為10.42%（5/48），明顯低于對照組的33.33%（14/42），差異有統計學意義（χ2=7.064，P=0.008）。

2.2 觀察組中不同臨床特征NMIBC患者術后2年復發率的比較

觀察組中，腫瘤直徑≥2 cm、臨床分期為T1期患者的術后2年復發率分別高于腫瘤直徑＜2 cm、臨床分期為Ta期的患者，差異均有統計學意義（P＜0.05）；不同年齡、性別及腫瘤數目患者的術后2年復發率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表1）

表1 觀察組中不同臨床特征NMIBC患者術后 2年復發情況的比較（ n=48）

2.3 血清DKK 1、VEGF、sVCAM- 1和sICAM- 1水平的比較

術前，兩組患者的血清DKK1、VEGF、sVCAM-1和sICAM-1水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。術后6個月，兩組患者的血清DKK1、VEGF、sVCAM-1和sICAM-1水平均低于本組術前，且觀察組患者的血清DKK1、VEGF、sVCAM-1和sICAM-1水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表2）

表2 術前和術后兩組患者血清DKK 1、VEGF、sVCAM- 1和sICAM- 1水平的比較（ng/L，±s）

表2 術前和術后兩組患者血清DKK 1、VEGF、sVCAM- 1和sICAM- 1水平的比較（ng/L，±s）

注：a與本組術前比較，P＜0.05；b與對照組術后6個月比較，P＜0.05

指標DKK1 VEGF sVCAM-1 sICAM-1術前術后6個月術前術后6個月術前術后6個月術前術后6個月69.45±6.78 25.21±4.38a b 200.32±21.42 62.48±16.96a b 265.82±14.50 66.45±13.28a b 200.68±20.84 35.88±12.62a b 69.62±6.48 40.54±4.62a 199.86±22.64 113.54±19.62a 265.38±14.71 103.86±14.20a 201.34±20.36 65.38±12.54a時間 觀察組（n=48） 對照組（n=42）

2.4 生活質量的比較

術前，兩組患者的生活質量評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。術后1年和術后2年，兩組患者的生活質量評分均高于本組術前，且觀察組患者的生活質量評分均高于同時間點對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表3）

表3 術前和術后兩組患者生活質量評分的比較（±s）

表3 術前和術后兩組患者生活質量評分的比較（±s）

注：a與本組術前比較，P＜0.05；b與同時間點對照組比較，P＜0.05

組別觀察組（n=48）對照組（n=42）43.92±6.65 44.32±6.53 61.26±6.74a b 55.32±7.25a 74.62±7.49a b 66.10±7.97a術前 術后1年 術后2年

2.5 不良反應發生率的比較

治療期間，觀察組患者的不良反應總發生率為12.50%（6/48），明顯低于對照組的35.71%（15/42），差異有統計學意義（χ2=6.748，P=0.009）。（表4）

表4 兩組患者的不良反應發生情況[ n（%）]

3 討論

膀胱癌是指發生于膀胱黏膜上皮的惡性腫瘤，其致病因素復雜，主要包括長期主動或被動吸煙、職業因素（如長期接觸苯胺等致癌物質）、遺傳因素等[8]。大部分早期膀胱癌為淺表性膀胱癌，因腫瘤細胞未達肌層，其主要治療手段為手術切除，以切除肉眼可見的整塊腫瘤為目的，效果較好[9]。隨著激光技術的不斷發展，近年來膀胱腫瘤整塊切除術多采用激光切除，相比傳統經尿道膀胱腫瘤電切術可明顯減少術中并發癥并縮短住院時間，但術后腫瘤復發率高的問題仍未得到很好的解決，且部分患者復發后腫瘤會惡化進而侵襲肌層[10]。腫瘤復發的原因尚存在爭議，可能與膀胱癌移行上皮不穩定或免疫缺陷有關[11]。因此，術后調節膀胱內環境和免疫功能可能會抑制腫瘤復發。臨床研究發現，術后即刻進行膀胱灌注可有效解決這一問題，顯著降低復發率[12]。膀胱灌注藥物的作用機制、不良反應及藥物交叉耐受性對其療效均具有較大影響，因此，該類藥物的選擇至關重要。

表柔比星是膀胱癌灌注常用藥物，屬于抗生素類抗腫瘤藥物，直接作用于DNA轉錄過程，抑制DNA和RNA合成，從而抑制腫瘤細胞生長。吉西他濱聯合其他藥物已廣泛用于肺癌、肝癌和晚期膀胱癌的化療，療效均較好，可明顯延長患者的生存時間，改善患者的生活質量，近幾年逐漸用于NMIBC切除術后的膀胱灌注治療[13]。吉西他濱類似于脫氧胞苷，屬于新型嘧啶類抗代謝藥物，進入人體后由脫氧胞嘧啶激酶活化，胞嘧啶核苷脫氨酶代謝，其主要代謝物在細胞內摻入DNA或阻斷細胞周期，主要作用于細胞分裂的G1期或S期，可抑制腫瘤細胞增殖，促進腫瘤細胞凋亡[14]。同時吉西他濱還是一種核苷還原酶抑制劑，可導致細胞內脫氧核苷三磷酸酯減少，抑制DNA合成，發揮細胞毒性抗腫瘤作用[15]。理想的膀胱灌注治療藥物應對腫瘤細胞具有較強的殺傷力，能夠迅速達到穩態血藥濃度且不良反應少[16]。吉西他濱的分子量較大，不易透過膀胱黏膜，無法吸收到全身器官系統，不良反應少，同時其脂溶性較其他抗腫瘤藥物好，有助于滲透膀胱腫瘤細胞，從而快速地達到穩態血藥濃度，促進腫瘤細胞凋亡[17]。

本研究結果顯示，觀察組患者的術后2年復發率為10.42%，明顯低于對照組的33.33%（P＜0.01）；治療期間，觀察組患者的不良反應總發生率為12.50%，明顯低于對照組35.71%（P＜0.01）；術后1年和術后2年，兩組患者的生活質量評分均高于本組術前，且觀察組患者的生活質量評分均高于同時間點對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。提示吉西他濱膀胱灌注聯合經尿道激光膀胱腫瘤整塊切除術治療NMIBC療效顯著，原因可能是經尿道激光膀胱腫瘤整塊切除術的創傷小，出血量少，腫瘤細胞殘留率較低，閉孔神經反射等術中并發癥較少，均有利于腫瘤細胞切除后的預后情況[18]。同時吉西他濱膀胱灌注可有效抑制腫瘤細胞生長，促進殘留腫瘤細胞凋亡，降低復發率，且該藥不易透過膀胱下層黏膜，對膀胱局部刺激較小，安全性和耐受性好[19]。本研究結果還顯示，觀察組中，腫瘤直徑≥2 cm、臨床分期為T1期患者的術后2年復發率分別高于腫瘤直徑＜2 cm、臨床分期為Ta期的患者，差異均有統計學意義（P＜0.05）。原因可能是腫瘤較大或病情較嚴重時，腫瘤組織經手術切除不完全，容易復發。因此，對此類患者進行手術時應更加嚴謹，后期應密切關注其復發情況，以改善臨床療效。

DKK1、VEGF屬于血清腫瘤標志物，其表達水平增加可加速新生血管形成，促進腫瘤細胞的生長發育。研究表明，DKK1、VEGF在正常膀胱組織中表達水平較低，而在膀胱癌組織中表達水平較高[20]。sVCAM-1、sICAM-1均屬于可溶性黏附分子，通常具有黏附分子的活性，可調節細胞間相互作用。研究表明，膀胱癌患者黏附分子的表達或脫落增加，可致血清中可溶性黏附分子的水平顯著升高[21]。因此，以上因子的表達水平可反映腫瘤細胞的殘留情況及藥物殺滅腫瘤細胞的情況[22]。本研究結果顯示，術后6個月，兩組患者的血清DKK1、VEGF、sVCAM-1和sICAM-1水平均低于本組術前，且觀察組患者的血清DKK1、VEGF、sVCAM-1和sICAM-1水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。表明吉西他濱可抑制腫瘤細胞復制，降低其活力，并抑制腫瘤惡化。

綜上所述，吉西他濱膀胱灌注聯合經尿道激光膀胱腫瘤整塊切除術治療NMIBC療效顯著，可有效殺滅腫瘤細胞，降低腫瘤復發率，減少術后不良反應，提高患者的生活質量。