組蛋白脫乙酰酶2-核轉錄因子-κB/激活蛋白-1介導的重度哮喘對糖皮質激素不敏感的分子機制

鄧 至 鄒依寧 畢 晶 閔智慧 曾瑜真 毛若琳 姜志龍 陳智鴻△

（1復旦大學附屬中山醫院急診科，2病理科，3呼吸科，4實驗研究中心 上海 200032）

哮喘是最常見的呼吸系統慢性疾病，影響全球3.6億人口，患病率約為12.6%，每年導致至少40萬人死亡［1］，中國約有三千萬哮喘患者［2］。糖皮質激素（glucocorticoid，GC）是治療哮喘的一線藥物，大部分患者正規使用吸入糖皮質激素（inhaled corticosteroid，ICS）能達到疾病控制效果［3］。然而，有5%～10%的患者在使用高劑量ICS或長期口服GC情況下仍有哮喘的持續癥狀，這些患者被歸為重度哮喘或難治性哮喘，其病情控制一直是哮喘治療的難題［4-5］。

GC因其強大的抗炎作用，在慢性氣道炎性疾病的治療中占據重要地位?？寡鬃饔玫陌l揮主要通過糖皮質激素受體（glucocorticoid receptor，GR）介導。GC穿過細胞膜并與細胞質中的GR結合，使GR構象發生改變并與熱休克蛋白90（heat shock protein 90，HSP90）解離，GR隨之磷酸化，從而暴露核定位信號而轉入細胞核。在細胞核內，GR通過直接基因調控和間接基因調控調節靶基因轉錄，發揮抗炎作用。直接基因調控主要依賴GR形成同二聚體并結合抗炎基因啟動子區的糖皮質激素反應元件（glucocorticoid response element，GRE），促進組蛋白脫乙酰酶（histone deacetylase，HDAC）的結合，從而增加抗炎基因轉錄；間接基因調控主要是通過活化的GR結合HDAC等抑制因子而發生去乙?；?，從而與核因子-κB（nuclear transcription factorkappa B，NF-κB）和激活蛋白-1（activating protein，AP-1）等促炎基因轉錄因子形成復合物，并使之失活，最終減少促炎基因的表達［6-7］。在哮喘中，GC主要通過間接基因調控作用發揮抗炎效應。

近年來諸多研究致力于探討重度哮喘對激素敏感性下降的機制，包括炎性轉錄因子的過度表達，組蛋白乙?；惓＃庖呓閷У募毎蜃拥氖д{，GR的結合活性及核轉移降低等［8-10］，從GC/GR及HDAC角度研究的并不多見?！?br>