基于文獻分析的歐龍馬滴劑兒童國內給藥方案調查

沈劍文 閆晶超 陳念祖

（復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院藥劑科 上海 200031）

歐龍馬滴劑是一種分泌物化解藥，由歐龍膽、報春花、酸模、洋接骨木、馬鞭草5種植物組成的復方制劑，被批準用于急性鼻竇炎（含慢性鼻竇炎急性發作），在我國屬于中成藥管理范疇。有研究報道，歐龍馬滴劑還可促進機體水合作用及分泌物稀化，提高黏膜纖毛擺動頻率，加速機體分泌物化解等［1-2］，因此還超適應證用于中耳炎等疾病。該藥品在國內說明書僅有成人用法，而無兒童專用劑型和規格，藥品說明書也沒有針對兒童使用的用藥方案，但因其劑型為口服滴劑，給藥方便，在耳鼻喉科兒童患者中作為分泌物化解藥應用較為廣泛［3］。本文對該藥品在兒童患者中使用的相關文獻進行檢索分析，并探討該藥品在我國實際使用情況，為臨床使用和評價單位提供參考。

資料和方法

納入標準（1）研究類型：包括隨機對照試驗和非隨機對照試驗。（2）研究對象：15歲以下使用歐龍馬滴劑的國內兒童患者。（3）結局指標：有效性評估包括鼻黏膜充血水腫、鼻塞、嗅覺減退以及流涕等觀察指標。

排除標準（1）重復發表的文獻；（2）歐龍馬滴劑成人使用的文獻；（3）會議摘要或無法獲取全文的文獻。

檢索方法計算機檢索中國期刊全文數據庫、中文科技期刊全文數據庫、萬方數據庫和中國生物醫學文獻等數據庫，對國內2005年1月1日至2020年6月30日期間所有公開發行的醫藥期刊報道的有關歐龍馬滴劑的中文文獻進行統計。檢索采用主題詞和自由詞結合的方式，關鍵詞包括“歐龍馬”、“仙璐貝”、“嬰幼兒”、“兒童”。

文獻篩選和資料提取由2名研究者分別檢索并閱讀全文，如遇分歧，討論或咨詢更高年資的藥師決定。采取Excel表格對最終納入的文獻進行資料提取，提取內容包括作者、研究類型、病例數、患者年齡、干預和對照措施、結局指標、結論。

分析方法對文獻報道的患者診斷、年齡、用量、給藥途徑、療程、合并用藥等方面進行匯總分析，以探討歐龍馬滴劑的臨床用藥特點。

結 果

文獻描述及質量評價共檢索到文獻95篇，最終納入15歲以下兒童病例文獻29篇，總病例數為3 774例，其中使用歐龍馬滴劑作為觀察組或對照組的病例共計2 587例。納入的文獻包括前瞻性研究27項，回顧性研究2項。前瞻性研究中隨機對照研究25項，非隨機對照研究2項，隨機對照研究中僅1項研究提及使用單盲法，其他未提及是否采用盲法。

患兒年齡分布本文統計的文獻報道中，使用歐龍馬滴劑的兒童平均年齡為7.8歲（單篇文獻報告的平均年齡×病例數/29篇文獻的總病例數），使用最多的兒童年齡為7～8歲，其次為5～6歲，最小的用藥年齡為42天［4］，文獻報道的平均年齡分布見圖1。

圖1 歐龍馬滴劑使用兒童年齡分布圖Fig 1 Age distribution of thechildren using Sinupret drops

診斷分布情況歐龍馬滴劑被批準的適應證為急性鼻竇炎或慢性鼻竇炎急性發作。而由文獻統計可知，在兒童患者中，該藥品除了用于急、慢性鼻竇炎等鼻部疾病，還超適應證用于鼻后滴綜合征和分泌性中耳炎（表1）。

歐龍馬滴劑的用法用量歐龍馬滴劑的給藥方式均為口服，由于兒童的年齡差異較大，文獻報道的歐龍馬滴劑的兒童用量各異。其中包括兩大類：（1）完全參照成人劑量口服［5-9］，即用法為第 1～5天，一次100滴（約6.2 mL）；第6～10天，一次50滴（約3.1 mL）；一日3次。（2）針對兒童減量口服。分為以下幾種：按年齡段調整給藥［3-4，10-21］（圖 2）；按體重調整給藥［22-25］（圖 3），按說明書推薦劑量減半服用［2，26-30］。

表1 歐龍馬滴劑在兒童實際使用中的診斷分布Tab 1 Diagnostic distribution of Sinupret drops in children cases

在按兒童年齡進行劑量調整的方案中，一般分為2～3個年齡段給藥，大多選取6～7歲作為劑量轉折點（圖2）。

表2 歐龍馬滴劑應用在兒童的總體有效率和藥品不良反應發生率Tab 2 The overall efficiency as well as incidence rate of ADR of Sinupret drops in children

圖2 歐龍馬滴劑按兒童年齡段減量用藥方案Fig 2 Adjusted dosage regimen of Sinupret drops according to children"s ages

按體重給藥治療方案分為按體重比例給藥［22-23］和按體重分段給藥［24-25］兩種情況。沈琴等［23］和申玲等［22］提出了以 0.3 mL·kg-1·d-1和 0.45 mL·kg-1·d-1的兒童給藥方案，在劑量推算中需要注意不得超過說明書的最大日劑量。王明星等［24］和溫莉等［25］均以25 kg作為劑量轉折點，給予25 kg以上患兒4.65 mL/d，25 kg以下患兒2.79 mL/d（圖3）。

歐龍馬滴劑的有效率和不良反應發生率歐龍馬滴劑單用或合用治療鼻竇疾病的有效率和藥品不良反應發生率見表3；治療分泌性中耳炎的有效率和藥品不良反應發生率見表4。有效率范圍為文獻中報道的各種癥狀緩解或治愈的總體有效率。

圖3 歐龍馬滴劑按兒童體重調整給藥方案Fig 3 Adjusted dosage regimen of Sinupret drops according to children"s weight

表3 歐龍馬滴劑治療鼻竇疾病總體有效率和藥品不良反應發生率范圍Tab 3 The overall efficency as well as incidence rate of ADR of Sinupret drops in the treatment of sinus diseases in children

共有 6 篇文獻［3，13-16，21］對歐龍馬滴劑作為試驗組或對照組單用于兒童的不良反應發生率進行了報道，不良反應發生率范圍為0～11.3%，主要表現為胃腸道不良反應，其中惡心嘔吐16例，胃痛4例，腹瀉5例，另有肝功能異常3例，皮疹2例，過敏反應和頭暈各1例。

歐龍馬滴劑在兒童中應用的療程歐龍馬滴劑因疾病不同，治療療程也不盡相同。慢性鼻竇炎療程最長，平均療程為46.6天；其次為分泌性中耳炎，平均療程23.3天；急性鼻竇炎和鼻后滴綜合征療程相對較短，平均療程分布為11.5天和12.0天。不同診斷歐龍馬滴劑療程見圖4。

表4 歐龍馬滴劑治療分泌性中耳炎的有效率和藥品不良反應發生率Tab 4 The overall effectivity aswell as incidencerate of ADR of Sinupret drops in the treatment of secretory otitis media

圖4 歐龍馬滴劑在兒童中的應用療程Fig 4 The treatment courseof Sinupret drops in children

討 論

目前歐龍馬滴劑作為分泌物化解藥，除了應用于說明書批準的急、慢性鼻竇炎，還超說明書應用于鼻后滴漏綜合征以及分泌性中耳炎的治療。本研究納入的文獻顯示，歐龍馬滴劑單用治療鼻竇疾病的總體有效率為80.0%～94.5%。鼻后滴漏綜合征通常是由急、慢性鼻竇炎引起的分泌物倒流至鼻后和咽喉部，甚至反流入聲門或氣管，導致以咳嗽為主要表現的綜合征。因此根據該疾病的發病原因，超適應證使用歐龍馬滴劑治療具有合理性。分泌性中耳炎是耳鼻喉科的常見疾病，在兒童中發病率較高，表現為中耳積液和聽力下降，聽力下降可對兒童言語和心理發育造成影響，但目前對兒童分泌性中耳炎尚無特效藥物［24］。本次納入的研究中，歐龍馬滴劑單藥治療分泌性中耳炎的有效率為72.4%～84.0%，作為聯合用藥的有效率為68.9%～95.3%，提示聯合歐龍馬滴劑可能有助于改善分泌性中耳炎的癥狀，這與Son等［31］的研究結果較為一致。但由于相關研究數量較少，缺乏來自于高質量的隨機對照研究的證據，尚無法證實歐龍馬滴劑超適應證用藥的有效性。

按成人全劑量使用的給藥方案中［5-9］，患兒年齡為4個月至15歲，年齡范圍差距較大，且未對不良反應情況進行報道，其藥品不良反應風險不容忽視。在減量的給藥方案中，按年齡或體重分段給藥方案計算相對復雜，如按體重比例給藥的2個用藥方案中［22-23］，不僅要確保正確計算，還要根據體重比例及時改變，更新給藥劑量，并要注意推算劑量不得超過說明書規定的最大劑量。由表2可見，各類不同療程的方案，有效率范圍和藥品不良反應發生率的范圍有部分重疊，相對而言劑量減半的方式更簡單易行，且不易出現劑量推算的錯誤。

文獻報道的歐龍馬滴劑單用的藥品不良反應發生率范圍為0～11.3%，主要表現為胃腸道反應［3，14-16，19］，與說明書提到的可引起“輕度的胃腸道不適”表述一致。有3例肝功能異常，其中2例為輕度異常［16］，另有療程為3個月的高劑量組發生肝毒性1例［14］，提示該不良反應可能與劑量、療程有關。肝毒性在說明書的不良反應內容中雖未體現，但在注意事項中提出“肝病患者禁用”，需要引起重視，建議醫師在患兒服用歐龍馬滴劑前仔細詢問過敏史［29］以及肝功能情況，長期用藥需要復查肝功能。

根據鼻竇炎治療指南，慢性鼻竇炎的治療往往需要多藥聯合的長程治療［32］。本次研究發現歐龍馬滴劑的兒童聯合用藥方案中，口服抗菌藥物占比較高，包括阿奇霉素［26，29］、克拉霉素［10］、阿莫西林［6］、頭孢 克洛［11］、頭 孢呋辛［12，24，28］、頭孢克肟［4］等。由于歐龍馬滴劑中含有19%的酒精，導致該藥品與頭孢呋辛［33］、拉氧頭孢［34］可存在相互作用，即使減量仍可能引起兒童雙硫侖樣反應。因此合并用藥時還需要注意給藥順序，盡量在口服頭孢菌素治療結束后再開始歐龍馬滴劑的治療［4］，一旦出現皮疹等過敏癥狀須及時停藥。目前已經有醫院在信息系統中設置提醒，以避免患者歐龍馬滴劑與抗菌藥物同時合用［35］。由于慢性鼻竇炎病程往往大于3個月，其療程較長，其中黏液促排劑一般被推薦使用至少4周［36-37］，因此需要進一步明確該藥品與其他兒童用藥是否存在潛在的藥物相互作用，以提示用藥風險，并加強用藥教育。

本文首次對國內歐龍馬滴劑的兒童使用情況通過文獻分析的方法進行了探討，了解到國內歐龍馬滴劑兒童給藥方案復雜多樣，未能形成統一規范。本研究發現劑量減半的方案與其他減量方案相比，操作相對簡單易行，不易出現推算錯誤。由于該藥物含有19%的乙醇，需要加強用藥教育或警示，禁止聯合使用存在相互作用的拉氧頭孢等抗菌藥物。歐龍馬滴劑對于小兒分泌性中耳炎療效評估還需要納入更多的高質量的隨機對照研究，明確該藥品的適應證，規范該藥物的給藥方案，尤其在低齡嬰幼兒的應用中，需要加強獲益和風險評估。

作者貢獻聲明沈劍文 數據采集，統計分析，論文撰寫。閆晶超 文獻查閱，研究設計。陳念祖論文修訂。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。