18F-FDG PET/CT顯像預測肝外膽管癌轉移的臨床研究

1.深圳大學總醫院影像科(廣東 深圳 518000)

2.中山大學附屬第五醫院核醫學科(廣東 珠海 519000)

劉玉蒙1 許澤清2,* 唐彩華2仲月紅2

近年來肝膽系惡性腫瘤的發病率逐年上升，在中國每年此病的新增病例占全世界的55%，其中膽管細胞癌已成為肝膽系惡性腫瘤的第二位腫瘤，約占10%～15%，其發病率約為0.5/10萬～1.2/10萬，以男性為多見，稍多于女性[1]。膽管細胞癌根據發病部位可分為肝內膽管癌、肝門部膽管癌和遠端膽管癌[2-5]，其中肝門部膽管癌和膽總管癌在解剖學上的分界為膽囊管開口，術前影像有時無法辨別，本研究將二者作為整體來研究。盡管膽管癌的治療手段不斷改進，但預后仍不理想，局部復發和遠處轉移是導致治療失敗的主要原因，因此術前準確的分期以及對病灶侵襲能力的預測，是臨床實現個體化治療的關鍵。研究表明，病灶對18F-FDG的攝取程度與腫瘤細胞的增殖活性、分化程度、微血管密切相關[3]，并且腫瘤自身的轉移潛能與腫瘤負荷密切相關[4]，提示腫瘤對18F-FDG的攝取能力在一定程度上可以反映腫瘤的生物學行為。

本研究回顧性分析2010年6月至2018年1月在中山大學附屬第一醫院因懷疑肝外膽管癌而進行18F-FDG PET/CT檢查的患者資料，應用單因素和多因素分析方法，分析肝外膽管癌轉移的危險因素，討論18F-FDG PET/CT顯像預測肝外膽管癌發生轉移的重要的危險因素，并探尋原發灶的TSUVmax及T/B在鑒別診斷肝外膽管癌有無轉移的最佳臨界值。

1 材料與方法

1.1 一般資料 以2010年6月至2018年1月在中山大學附屬第一醫院因懷疑肝外膽管癌而行18F-FDG PET/CT檢查的患者57例為研究對象；肝外膽管膽管癌無轉移組29例，男18例，女11例，年齡約為36～87歲，平均年齡(63.21±12.28)歲；肝外膽管膽管癌有轉移組28例，男17例，女11例，年齡約為26～88歲，平均年齡(58.43±19.29)歲。收集患者血清腫瘤標記物CA199、CEA等資料，監測時間均為術前或治療前，并且與18F-FDG PET/CT的檢查時間較一致，在一周內進行。所有病例均經臨床治療隨訪和(或)手術切除或穿刺活檢送病理證實。所有患者均有不同形式的臨床表現：腹痛、腹脹、腹部不適、身目黃染、皮膚瘙癢、納差、消瘦等。

納入標準：懷疑肝外膽管癌而行18F-FDG PET/CT檢查且臨床資料完整者；18F-FDG PET/CT檢查前未進行手術、放療、化療及抗炎等任何治療；最終結果得到病理或隨訪、臨床確診。排除標準：臨床資料不完整者；檢查前經過治療的。

1.2 方法

1.2.1 檢查方法 PET/CT顯像：儀器為荷蘭Philips的GEMINI GXL-16型PET/CT儀，18F-FDG 由IBACyclone10/5型回旋加速器生產，放化純度＞95%，檢查前所有患者均禁食6～8h，指尖血糖濃度控制在11.1mmol/L以下，經前臂淺靜脈注射18F脫氧葡萄糖，劑量為0.15mCi/kg。患者在注射顯像劑前、注射顯像劑30min后及臨近掃描時均需飲質量分數2.5%的甘露醇300mL。注射顯像劑后囑患者平靜休息60～90min，并囑患者排尿后先進行全身CT掃描，掃描范圍為顱底至股骨中段。掃描參數：電壓120kV，電流140mAs。然后在同一范圍用三維模式采集PET圖像，6～7個床位，按3min/床位進行PET掃描，機器自動利用CT數據對PET圖像進行衰減校正、圖像重建和融合。圖像采用有序子集最大期望值迭代法重建，最終得到CT、PET、PET/CT融合圖像及三維圖像。

1.2.2 圖像分析18F-FDG PET/CT圖像分別由2名主治以上的經驗豐富的核醫學科醫師獨立進行半定量分析。半定量分析法：選取PET影像中原發灶攝取最高的層面，采用興趣區(ROI)勾畫病灶輪廓，由計算機生成最大標準攝取值TSUVmax；并取肝右后葉下段避開大血管區域，利用同樣的方法獲得肝臟BSUVmax，計算病灶與肝實質本底攝取比值T/B。本研究獲得的TSUVmax、T/B比值為2位主治醫師測得的平均值。

1.3 統計學方法 應用SPSS 13.0統計軟件，進行分析前各組數據均先進行F檢驗和正態性檢驗，均滿足方差齊性和正態性分布，定性資料采用χ2檢驗，定量資料兩者之間的比較采用t檢驗；采用單因素分析膽管癌轉移的危險因素，P＜0.05為差異有統計學意義。再對有統計學意義的變量采用逐步向前法建立logistic回歸方程，變量引入水準設為0.05，剔除水準為0.1，建立回歸模型，分析危險預測因素。ROC曲線分析原發灶TSUVmax及T/B在鑒別診斷肝外膽管癌有無轉移的最佳臨界值。

2 結 果

2.1 PET/CT顯像結果分析 57例肝外膽管癌中，發生轉移的有28例，其中26例膽管癌原發灶表現為FDG高攝取，2例表現較低攝取；均有局部區域性淋巴結轉移，其中并有4例伴有腹膜轉移，2例出現遠處轉移。29例肝外膽管癌無淋巴結及遠處轉移。

典型病例影像圖見圖1和圖2。其中67歲女性患者，PET/CT顯像分析顯示：膽總管胰上段管壁增厚并管腔狹窄，可見FDG異常濃聚，SUVmax約為3.9，術后病理為腺癌，無淋巴結及遠處轉移(圖1)。26歲男性患者，PET/CT顯像分析顯示：左、右肝管匯合部至膽總管胰腺段管壁全程不均勻、環形增厚，并可見壁結節，密度不均勻，內可見點狀、小斑片狀鈣化影，可見異常FDG濃聚，SUVmax為5.2，術后病理為腺癌并廣泛轉移(圖2)。

2.2 單因素分析結果 由表1可知，肝外膽管癌的轉移與患者有黃疸相關(P＜0.05)，而與患者性別、病程、CEA、CA199升高、病變部位、病變范圍、膽管壁有無軟組織、近段膽管擴張程度無關(P＞0.05)。由表2可知，肝外膽管癌轉移與T/B、CA199水平相關(P＜0.05)，與年齡、TSUVmax、CEA水平、軟組織大小無關。

2.3 多因素分析結果 將單因素分析中具有統計學意義的指標(有黃疸、T/B、CA199)納入多因素Logistic回歸分析(表3)，以轉移與否(0=非轉移，1=轉移)Y為因變量，以有黃疸、T/B、CA199為自變量，分別以X1、X2、X3 表示，采用逐步向前法進行逐步回歸分析，對各因素進行進一步篩選，結果顯示，T/B比值為腫瘤發生轉移的獨立的危險因素，偏回歸系數為4.663，P值為0.02。

表1 膽管癌無轉移組與膽管癌有轉移組檢驗結果[n(%)]

表1 膽管癌無轉移組與膽管癌有轉移組檢驗結果[n(%)]

項目 無轉移組(29例) 有轉移組(28例) χ2 P性別 男 18(62.1) 17(60.7) 0.01 0.92女 11(37.9) 11(39.3)病程 慢性 16(55.2) 21(75) 2.46 0.12急性 13(44.8) 7(25)有無黃疸 無 7(24.1) 0(0) 7.70 0.01有 22(75.9) 28(100)CEA 不升高 22(75.9) 17(60.7) 1.51 0.22升高 7(24.1) 11(39.3)CA199 不升高 9(31) 5(17.9) 1.34 0.25升高 20(69) 23(82.1)部位 肝門部 19(65.5) 14(50.0) 3.03 0.39膽總管上段 3(10.3) 2(7.1)膽總管下段 6(20.7) 8(28.6)膽總管全段 1(3.4) 4(14.3)廣泛或局限 局限 28(96.6) 23(82.1) 3.14 0.08廣泛 1(3.4) 5(17.9)有無軟組織 無 6(20.7) 5(17.9) 0.07 0.79有 23(79.3) 23(82.1)近段膽管擴張 輕度 11(37.9) 13 (46.4) 0.42 0.52明顯 18(62.1) 15(53.6)

表2 分析膽管癌無轉移組與膽管癌有轉移組t檢驗結果

表3 logistic分析肝外膽管癌轉移的危險因素

圖1 典型病例1影像圖。圖2 典型病例2影像圖。

2.4 ROC曲線分析結果 由圖3可知，TSUVmax鑒別診斷膽管癌有無轉移的最佳臨界值為4.1，曲線下面積為0.60，以最佳臨界值診斷膽管癌轉的靈敏度為73.9%、特異度為64.7%、準確性為68.4%；T/B比值診斷膽管癌的最佳臨界值為1.8，AUC為0.66，以最佳臨界值診斷膽管癌轉的靈敏度為82.3%、特異度為62.5%、準確性為68.4%。

圖3 ROC曲線分析。注：18F-FDG PET/CT的TSUVmax(藍色)、T/B比值(綠色)在膽管癌無轉移與膽管癌轉移組的鑒別診斷效能，最佳臨界值分別為4.1、1.8，曲線下面積分別為0.60、0.66。

3 討 論

淋巴結轉移及遠處臟器轉移與否是影響肝外膽管癌患者預后的重要因素，對于指導臨床選擇治療方案至關重要。周海軍等[5]研究發現原發灶與轉移灶之間的癌基因表達譜極為相似，說明腫瘤的轉移潛能在原發瘤階段即已獲得。因此分析膽管癌轉移的主要危險預測因素顯得尤為重要，可為臨床干預提供指導。

18F-FDG是葡萄糖的類似物，大部分惡性腫瘤代謝活躍，由PET顯像探測病變的SUVmax可以很好地反映葡萄糖的代謝率，研究報道PET可以早期發現肉眼不可見的惡性病灶及對復發轉移的監測有明顯優勢[6]，并可以從分子水平無創地了解病變的代謝、功能等信息，進行推測腫瘤預后[7]。腫瘤SUVmax越高，患者的預后愈差，這已經在其他部位的腫瘤(如鼻咽癌、肺癌等)中得到證實[8-9]。

本研究發現膽管癌轉移與患者黃疸、T/B、CA199相關，故認為影響膽管癌轉移的主要因素包括患者黃疸、原發灶T/B、血清CA199水平。膽管癌轉移組的血清CA199(2972.53±4261.12)高于膽管癌無轉移組(942.68±1545.59)。膽管癌轉移組的患者出現黃疸癥狀的構成比高于膽管癌無轉移組，差異有統計學意義，此結論也比較符合相關文獻報道的當患者處于晚期膽管癌時會出現進行性加重的黃疸癥狀。而兩組間在形態學方面(病變部位、范圍、膽管壁有無結節或腫塊、近段膽管擴張程度)無顯著差異，因此形態學上的改變不能作為判斷肝外膽管癌有無轉移的因素。

通過多因素分析發現T/B比值是膽管癌發生轉移的獨立的危險因素。這與Hofele等[9]、楊衿記等[10]的研究結果較一致，認為原發灶FDG 攝取增高可以作為預后的獨立、重要的因素。本研究認為T/B比值是獨立于患者有黃疸癥狀、CA199水平最重要的危險因素。此外，本研究結果顯示，TSUVmax不是肝外膽管癌轉移的危險因素，分析原因為TSUVmax受到許多因素的影響，如患者的空腹血糖水平、患者的體形、注射藥物采集時間間隔、圖像的采集模式及重建模式等，以上因素影響18F-FDG的攝取，所以T/B比值更具有客觀性。

本研究通過繪制ROC曲線發現，TSUVmax＝4.1時，TSUVmax的曲線下面積為0.601，此時診斷肝外膽管癌轉移的靈敏度73.9%、特異度64.7%、準確性68.4%；T/B比值＝1.8時，T/B比值的曲線下面積為0.66，此時診斷肝外膽管癌轉移的靈敏度82.3%、特異度62.5%、準確性68.4%。因此當TSUVmax＞4.1、T/B比值＞1.8時，高度提示膽管癌合并轉移可能，建議手術時注意周圍淋巴結清掃或擴大切除范圍，以及術后采取預防性的放療或化療或密切隨訪降低出現轉移的可能，從而提高患者的生存率。

綜上所述，患者有黃疸、原發灶T/B、血清CA199是預測轉移狀態的重要因素，其中原發灶T/B是轉移的一個獨立危險預測因素，將為臨床預后和實現個體化治療提供幫助。而其他相關因素及在病理類型的應用價值有待進一步研究。