實(shí)時(shí)三維超聲心動(dòng)圖評(píng)估胃癌患者蒽環(huán)類藥物治療后左心功能不全的價(jià)值

徐洪高 金霞萍

蒽環(huán)類藥物是胃癌患者的常用化療藥物，具有劑量累積性、不可逆性、心臟毒性，因此早期準(zhǔn)確評(píng)估患者的心功能狀態(tài)具有重要臨床意義[1]。心臟MRI 是目前評(píng)估左心功能的準(zhǔn)確方法之一，但因價(jià)格昂貴、耗時(shí)長(zhǎng)且不宜金屬支架植入患者使用等原因，其臨床應(yīng)用受到限制。實(shí)時(shí)三維超聲心動(dòng)圖（real-time three-dimensional echocardiography，RT3DE）作為一項(xiàng)心臟超聲新技術(shù)，可通過采集心臟三維全容積圖像，定量分析心臟各時(shí)相容積功能狀態(tài)[2]。本研究以心臟MRI 為參考標(biāo)準(zhǔn)，探討RT3DE在評(píng)估蒽環(huán)類藥物對(duì)胃癌患者左心功能損害中的應(yīng)用價(jià)值，分析RT3DE 與心臟MRI、血清高敏肌鈣蛋白T（high sensitive troponin T，hs-cTnT）評(píng)估左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）的關(guān)系，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選擇2017 年2 月至2019 年12 月杭州市余杭區(qū)第一人民醫(yī)院行蒽環(huán)類藥物治療的胃癌患者36 例，其中男25 例，女11 例；年齡32～68（52.28±7.90）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均經(jīng)病理確診的晚期胃癌；（2）未曾接受過任何放療、化療、手術(shù)等治療；（3）常規(guī)超聲心動(dòng)圖未見異常；（4）竇性心律。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）心臟MRI 或超聲心動(dòng)圖檢查圖像不清晰者；（2）不能配合心臟MRI 或超聲心動(dòng)圖檢查者。（3）蒽環(huán)類藥物使用禁忌證；（4）貧血。所有患者分別于化療前、化療3 周期及化療6 周期時(shí)行常規(guī)超聲心動(dòng)圖、RT3DE 及心臟MRI 檢查，同期測(cè)定血清hs-cTnT 水平。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過（批準(zhǔn)文號(hào)：935246），患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 化療方案 使用ECF-L 聯(lián)合化療方案，其中蒽環(huán)類藥物采用表柔比星（無錫輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20093251，產(chǎn)品規(guī)格：10 mg/支）：第1天，表柔比星50 mg/m2靜脈滴注；第l～3 天，氟尿嘧啶600 mg/m2靜脈滴注，亞葉酸鈣200 mg/m2靜脈滴注，順鉑20 mg/m2靜脈滴注。

1.2.2 RT3DE 檢查 采用Acuson SC2000 型超聲診斷儀（德國(guó)西門子公司），超聲探頭配置為4V1c（頻率：1～4 MHz）及4Z1c（頻率：1.75～4.25 MHz）。囑患者平靜呼吸，取左側(cè)臥位。（1）采用4V1c 探頭首先行常規(guī)二維超聲心動(dòng)圖檢查，采用雙平面Simpson’s 法測(cè)量LVEF，記為2D-LVEF；（2）使用4Z1c 探頭，清晰顯示標(biāo)準(zhǔn)心尖四腔心切面，適當(dāng)調(diào)節(jié)增益、深度、角度等參數(shù)。啟動(dòng)三維全容積成像系統(tǒng)，獲取連續(xù)3 個(gè)心動(dòng)周期的實(shí)時(shí)三維全容積數(shù)據(jù)；（3）點(diǎn)擊LVA 分析軟件通過手動(dòng)調(diào)整使輪廓線與心內(nèi)膜線一致，系統(tǒng)自動(dòng)測(cè)量LVEF，記為RT3DELVEF。2D-LVEF、RT3DE-LVEF 均測(cè)量3 次取平均值。

1.2.3 心臟MRI 檢查 采用MAGNETOM Aera 型1.5T MRI（德國(guó)西門子公司），相控陣線圈，切換率每秒200 T/m，梯度場(chǎng)40 mT/m。圖像定位后，采用真正穩(wěn)態(tài)進(jìn)動(dòng)快速成像技術(shù)，加以呼吸和心電門控，在心臟短軸上獲取心臟整體圖像。掃描參數(shù)：重復(fù)時(shí)間55.65 ms，回波時(shí)間1.86 ms，視野320 mm，層厚5 mm，矩陣148 mm×256 mm。在心臟短軸電影圖像上分析圖像。采用ARGUS 分析軟件（德國(guó)西門子公司）進(jìn)行圖像數(shù)據(jù)分析。首先明確左心室中心圖像，調(diào)整窗位、窗寬，清晰顯示心肌和心腔。心動(dòng)周期中左心室最大容積設(shè)定為舒張末期，最小容積設(shè)定為收縮末期。軟件自動(dòng)計(jì)算出LVEF，記為MRI-LVEF，測(cè)量3 次取平均值，見圖1。

1.2.4 血清hs-cTnT 水平測(cè)定 清晨空腹抽取患者靜脈血，使用Elecsys2010 型全自動(dòng)免疫分析儀（德國(guó)寶靈曼公司），嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作，運(yùn)用電化學(xué)發(fā)光免疫測(cè)定法測(cè)定患者血清hs-cTnT水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，多組比較采用方差分析，組間兩兩比較采用SNK-q 檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Pearson 相關(guān)法。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 化療前后血清hs-cTnT 水平比較 化療3 周期時(shí)血清hs-cTnT 水平（4.04±0.87）pg/mL，較化療前（1.82±0.22）pg/mL 升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；化療6 周期時(shí)血清hs-cTnT 水平（6.12±0.95）pg/mL，較化療前、化療3 周期時(shí)升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

2.2 化療前后各方法LVEF 比較 見表1。

圖1 心臟MRI 測(cè)定左心功能（A：心臟MRI 檢查圖像，B：心臟MRI 數(shù)據(jù)分析）

表1 化療前后各方法LVEF 比較（%）

由表1 可見，化療前、化療3 周期及化療6 周期時(shí)2D-LVEF 之間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；化療3 周期時(shí)RT3DE-LVEF、MRI-LVEF較化療前下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；化療6 周期時(shí)RT3DE-LVEF、MRI-LVEF 較化療前、化療3 周期時(shí)下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

2.3 相關(guān)性分析結(jié)果 見圖2、3。

由圖2、3 可見，RT3DE-LVEF 與MRI-LVEF 呈正相關(guān)（r=0.92，P＜0.05），與血清hs-cTnT 水平呈負(fù)相關(guān)（r=-0.84，P＜0.05）。

圖2 RT3DE-LVEF 與MRI-LVEF 的相關(guān)性分析散點(diǎn)圖（RT3DE 為實(shí)時(shí)三維超聲心動(dòng)圖，LVEF 為左心室射血分?jǐn)?shù)）

圖3 RT3DE-LVEF 與血清hs-cTnT 水平的相關(guān)性分析散點(diǎn)圖（RT3DE 為實(shí)時(shí)三維超聲心動(dòng)圖，LVEF 為左心室射血分?jǐn)?shù)，hs-cTnT 為高敏肌鈣蛋白T）

3 討論

胃癌是一種常見消化道惡性腫瘤，臨床常使用蒽環(huán)類藥物對(duì)其進(jìn)行化療，一方面，蒽環(huán)類藥物可產(chǎn)生大量自由基，影響心肌細(xì)胞正常能量代謝而變性壞死；另一方面，蒽環(huán)類藥物與心肌細(xì)胞內(nèi)游離Fe3+結(jié)合成蒽環(huán)-鐵螯合物，過度氧化心肌細(xì)胞膜，使心肌細(xì)胞功能受損[3]。因此，及時(shí)發(fā)現(xiàn)蒽環(huán)類藥物的心臟毒性對(duì)于指導(dǎo)臨床治療以及評(píng)估預(yù)后尤為重要[4]。

hs-cTnT 是心肌細(xì)胞肌鈣蛋白復(fù)合物的重要組成部分，其存在于心肌細(xì)胞的細(xì)絲收縮蛋白中。當(dāng)心肌細(xì)胞受損時(shí)，hs-cTnT 與心臟損傷程度成比例地釋放入血，目前已作為心肌細(xì)胞受損的高度特異性標(biāo)志物應(yīng)用于各種心肌受損診斷中，具有無創(chuàng)、簡(jiǎn)便、靈敏度高且重復(fù)性好等優(yōu)點(diǎn)[5]。本研究結(jié)果中，化療3 周期時(shí)血清hs-cTnT 水平較化療前升高，化療6 周期時(shí)血清hs-cTnT 水平較化療前、化療3 周期時(shí)升高，提示隨著蒽環(huán)類藥物使用劑量累積，心肌受損程度加重，血清hs-cTnT 水平隨之升高。血清hs-cTnT 水平變化能早期預(yù)測(cè)心功能障礙的發(fā)展及嚴(yán)重性，對(duì)心肌細(xì)胞受損有較敏感的提示作用。

心臟MRI 能準(zhǔn)確反映心功能狀態(tài)，具有高度準(zhǔn)確性及可重復(fù)性，可作為評(píng)估心功能的“金標(biāo)準(zhǔn)”。而LVEF 是評(píng)估左心功能狀態(tài)的重要指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，化療3 周期時(shí)MRI-LVEF 較化療前下降，且化療6 周期時(shí)MRI-LVEF 較化療前、化療3周期時(shí)下降。證實(shí)了蒽環(huán)類藥物可對(duì)胃癌患者左心功能造成不同程度的損害。通過心臟MRI 能有效監(jiān)測(cè)蒽環(huán)類藥物的心臟毒性反應(yīng)。但因其價(jià)格昂貴，耗時(shí)長(zhǎng)，不宜金屬支架植入患者使用等原因，臨床應(yīng)用受到一定限制[6]。

常規(guī)超聲心動(dòng)圖測(cè)量LVEF 均以假設(shè)的心室?guī)缀螌W(xué)構(gòu)型作為基礎(chǔ)。由于實(shí)際左心室形態(tài)呈不規(guī)則形狀，導(dǎo)致其測(cè)值存在一定偏差，準(zhǔn)確性下降[7]。本研究結(jié)果中，2D-LVEF 在化療3 周期、化療6 周期時(shí)以及化療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示常規(guī)超聲心動(dòng)圖難以早期發(fā)現(xiàn)蒽環(huán)類藥物所致的左心功能損害。原因可能是：一方面，常規(guī)超聲心動(dòng)圖存在心肌“拖帶”效應(yīng)、角度依賴、主觀性強(qiáng)等局限性[8]；另一方面，蒽環(huán)類藥物損害心肌功能的主要發(fā)生時(shí)期為化療開始后1 年內(nèi)，多屬于亞臨床期，心功能受損輕微[9]。

RT3DE 作為心臟超聲檢查的一項(xiàng)新技術(shù)，融合了高通量數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)、三維空間定位以及超矩陣探頭等超聲新技術(shù)，能同時(shí)掃描心臟結(jié)構(gòu)的X、Y、Z軸，采集心臟結(jié)構(gòu)三維全容積圖像后，自動(dòng)繪制出時(shí)間-容積曲線，定量評(píng)估各時(shí)相心臟容積功能狀態(tài)[10]。本研究結(jié)果中，化療3 周期時(shí)RT3DE-LVEF較化療前下降，而化療6 周期時(shí)RT3DE-LVEF 較化療前、化療3 周期時(shí)下降。提示胃癌RT3DE 能敏感發(fā)現(xiàn)蒽環(huán)類藥物對(duì)胃癌患者左心功能的早期損害，且RT3DE-LVEF 與MRI-LVEF、血清hs-cTnT 水平相關(guān)性良好，可為臨床制定治療方案提供有價(jià)值參考。