老年急性髓系白血病患者減低劑量化療的療效及預后影響因素分析

陳玲玲，蔡亞云

1.如東縣人民醫院血液科，江蘇如東 226400；2.如皋市人民醫院血液科，江蘇如皋 226300

急性髓系白血病是臨床十分嚴重的惡性血液疾病，病因在于造血干細胞異常增生，對患者的健康乃至生命安全均造成不良危害。 據研究發現，60 歲以上人群為急性髓系白血病的高發人群， 患病率超過4/10 萬，2018 年臨床調查顯示，新增急性髓系白血病患者中，年齡超過70 歲以上患者占比35%[1]。 目前臨床治療急性髓系白血病的方式為化療，然而對于老年患者來講，因其自身體質較弱， 身體各項機能衰退， 化療耐受性不佳，初始誘導緩解率差，因此早期病死率較高。 近幾年臨床研究發現， 以低劑量化療治療老年急性髓系白血病不僅能夠達到良好效果， 同時能夠有效降低患者不良反應，提高患者耐受性，從而降低病死率，延長患者生存時間[2]。 該文隨機選取2016 年1 月—2021 年6 月于如東縣人民醫院和如皋市人民醫院接受化療治療的急性髓系白血病老年患者70例進行研究，對比研究標準劑量與低劑量化療的臨床治療效果， 同時歸納分析影響患者預后質量的相關因素，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機選取于如東縣人民醫院和如皋市人民醫院接受化療治療的急性髓系白血病老年患者70例進行研究，根據雙盲法對患者進行隨機分組，對照組35例，其中男17例，女18例；年齡60～85 歲，平均（74.12±1.33）歲；患者FAB 分型[3]結果顯示：1例患者為M0 型，2例患者為M1 型，10例患者為M2 型，16例患者為M4 型，6例患者為M5 型。 觀察組35例，其中男18例，女17例；年齡60～85 歲，平均（74.15±1.34）歲；患者FAB 分型結果顯示：2例患者為M0 型，1例患者為M1 型，11例患者為M2 型，16例患者為M4 型，5例患者為M5 型。納入標準：①所有患者均確診為急性髓系白血病，符合《成人急性髓系白血病中國診療指南》[4]相關要求；②患者年齡均超過60 歲；③患者均同意參與且積極配合該次治療。 排除標準：①合并其他惡性腫瘤疾病患者；②臨床資料不全患者；③抵觸配合研究患者。 兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。研究通過醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

①對照組化療方案。 為對照組患者采用正常劑量聯合化療方案，其中標準化療方案所使用的藥物包括柔紅霉素、阿糖胞苷，前者的給藥劑量為40～60 mg/(m2·d)，用藥3 d；后者的給藥劑量為100 mg/(m2·d)，用藥5～7 d。IA 化療方案所使用的藥物包括去甲氧柔紅霉素、 阿糖胞苷，前者的給藥劑量為8～10 mg/(m2·d)，用藥3～4 d；后者給藥劑量和時間與標準化療方案完全相同。 TA 化療方案所使用的藥物為吡柔比星、阿糖胞苷，前者的給藥劑量為20 mg/(m2·d)，用藥3 d；后者給藥劑量和時間與標準化療方案完全相同。 也可采取H A 化療方案，即高三尖杉酯堿4～6 mg/(m2·d)×7 d；阿糖胞苷100～200 mg/(m2·d)×7 d。

②觀察組化療方案。 為觀察組患者采用低劑量聯合化療方案， 所有方案中涉及的藥物種類和對照組完全相同，所使用的藥物劑量減少至對照組的30%～60%，給藥時間完全相同。

1.3 觀察指標

觀察對比兩組患者治療效果，分為CR（完全緩解，病灶徹底消失，未見新增病灶，持續時間超過4 周）、PR（部分環節， 病灶直徑減小超過30%， 持續時間超過4周）、NR（病情穩定或疾病進展，病灶直徑增大超過20%或發現新病灶）。 總有效率=CR%+PR%。 觀察統計兩組患者化療后不良反應總發生概率。 歸納患者基本資料，分析影響預后的相關因素，主要包括患者性別、年齡、體能狀態評分、初始白細胞計數、初始血紅蛋白等，利用實時熒光定量RT-PCR 法對患者微小殘留病灶WT1基因表達進行檢測。

1.4 統計方法

采用SPSS 26.0 統計學軟件進行數據分析，計數資料以[n(%)]表示，采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。 以Logistic 進行多因素分析。

2 結果

2.1 兩組患者治療效果對比

兩組患者治療總有效率對比差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者治療效果對比[n(%)]

2.2 兩組患者不良反應對比

觀察組老年患者化療后不良反應總發生率明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者不良反應對比[n(%)]

2.3 影響預后的單因素分析

分析患者預后相關因素結果顯示， 年齡、 體能狀況、初始白細胞計數、殘留病灶WTI 基因均為影響患者預后的相關因素，差異有統計學意義（P＜0.05）；而性別、疾病分型、初始血紅蛋白水平與預后無直接影響，差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 影響預后的單因素分析[n(%)]

2.4 影響預后的多因素分析

Logistic 分析結果顯示，年齡、體能狀況、初始白細胞計數、殘留病灶WTI 基因均為獨立影響因素，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 影響預后的多因素分析

3 討論

急性髓系白血病是成年人疾病白血病類病變中發病率最高的類型之一， 其主要是由于骨髓造血系統當中的髓系原始細胞發生惡性自我復制后引發的病變，其并未單一疾病， 而是包含了所有非淋巴細胞來源的急性白血病類病變，因此可將其視為一種疾病群[5-6]。 根據更加深入的細胞病理研究顯示， 人體正常的髓系原始細胞可以在所有分化階段發生惡性自我復制， 使得該病癥的復雜程度進一步增加。 目前國際醫學界針對該病癥的治療仍首推化療方式， 少部分群體可以通過更換骨髓原始細胞的方式治療病變，但治愈率極低[7-9]。聯合化療是急性髓系白血病治療的最主要手段之一，其通過多種藥物配合的方式提升腫瘤細胞的抑制效率，其中超過70%的患者病情可以得到有效緩解，但另有部分緩解后復發的情況， 嚴重者還會轉變為難治性白血病。 老年急性髓系白血病的治療難度更大，其主要是由于老年群體自身機體功能衰退，免疫功能、代謝功能等也開始逐漸降低， 此時傳統的化療方式對該群體的影響越來越大，因此尋找更加安全、高效的化療手段就成為了重要課題[10]。

國內外臨床研究尚未給出某一種最佳的化療方案， 但近幾年DNA 甲基化藥物的應用范圍逐漸擴展，也給老年急性髓系白血病患者的治療提供了更多的選擇和途徑。 根據臨床大數據研究顯示，利用標準化療方案下患者的完全緩解率可達到50%～75%，5 年內生存率也能達到40%左右，但如患者群體為老年人，則完全緩解率在50%以下，無病生存周期也均低于1 年，只有不足15%的群體可以達到3 年內無復發的情況， 另外還有1/3 的老年患者群體在化療早期機會出現死亡情況[11-13]。 即便采用新型化療藥物代替干預，也暫時未見整體療效的改善。如單純利用增加藥物劑量的方式，雖然可以更好地殺滅腫瘤細胞，但對健康組織的損傷也會同樣增加，造成患者不耐受度和不良反應率異常提升[14]。

根據近幾年的臨床研究指出， 化療方案已經開始向著亞低劑量、低劑量方向發展，這種降低藥物給藥劑量的方式是已確保完全緩解率的情況， 更好地對不良反應和早期病死率進行控制， 但由于研究數據相對較少，因而尚不能完全肯定該化療方案。 根據該次研究結果可以看出， 應用低劑量的觀察組CR、PR、SD 數據和常規劑量的對照組比較差異無統計學意義， 說明增加藥量也不能更好地提升臨床治療效果[15]。 相關研究表明，如選擇持續性的小劑量化療方案，則可在抑制早期病死率的同時，確保完全緩解率，產生這一情況的原因在于低劑量化療可以參與到腫瘤細胞的周期活動中，從而緩慢促進其凋亡。 加之近幾年醫療分子學研究的深入， 研究者發現了基因組因素異變對老年急性髓系白血病的預后效果存在一定的影響， 同時進一步明確了年齡、體能狀況評分、初始白細胞計數等均是該病癥的影響因素。 在經過大劑量化療后難以避免地會出現骨髓抑制的情況，使得人體對藥物的耐受度下降，而骨髓的造血活性也會大幅降低，使患者發生循環系統、免疫系統等功能障礙[16-17]。 深入研究顯示早期治療階段時，如患者外周血液中的白細胞計數處于異常上升狀態，則開展化療后會使白細胞的分裂和轉化呈現停滯狀態，很容易引起循環系統功能障礙，且整體預后效果也會造成影響，是導致早期化療死亡的重要原因[18-19]。

從該次研究結果中可以看出，觀察組患者治療的總有效率為51.43%，而對照組為57.14%，兩組數據間差異無統計學意義，該研究結果與朱斌等[20]發表文章結果減低劑量組患者療效55.0%與標準化療組患者療效65.0%對比差異無統計學意義（P＞0.05）相一致，說明降低化療藥物劑量雖然也稍微降低了治療總有效率，但總體上無明顯改變。 同時觀察組患者化療后不良反應率僅為25.71%， 明顯低于對照組54.29%（P＜0.05），說明低劑量化療方案可以有效控制治療過程中的不良反應，提升患者的耐受度。 根據對預后影響因素的研究顯示，患者的年齡、體能狀況、初始白細胞計數、殘留WTI基因均為影響因素，而性別、腫瘤病變分型、初始血紅蛋白含量等則無明顯影響。 其中，WTI 基因屬于急性髓系白血病的重要檢驗方式， 該基因的過度表達和病情復發間存在著密切聯系， 而化療可以有效控制WTI 基因的表達。

綜上所述， 標準劑量聯合化療可以有效緩解和治療急性髓系白血病患者的病情， 而通過低劑量化療方案也能夠達到相似的治療效果， 且可有效降低臨床不良反應的發生率。 由此可見低劑量化療方案可以被應用于身體素質較差、耐受度較低的患者群體中。 同時需注意各類影響治療效果的影響因素， 在綜合判斷下選擇更加有效、更加安全的治療方案。