貝伐珠單抗聯合奧沙利鉑和卡培他濱治療晚期結直腸癌的臨床療效分析

張利東，吳濤，楊宋娟

普寧市人民醫院內九科，廣東普寧 515300

結直腸癌（colorcectal cancer，CRC）是全球范圍內較為常見的惡性腫瘤之一。 CRC 的發生分為初始、啟動和進展3 個階段。 致癌物質對結直腸上皮細胞DNA 造成損傷，繼而引發一系列組織細胞的修復過程[1-2]。 細胞DNA 損傷未能及時得到修復，誘導細胞擴增繁殖；此后基因突變或表觀改變導致新的細胞克隆擴增形成，最終演變為CRC[3]。 目前關于晚期結直腸癌主要以全身治療為主，治療藥物以氟尿嘧啶類藥物為主，可有效抑制腫瘤生長、增殖，延長患者生存時間。 除此之外，還有伊立替康、卡培他濱、亞葉酸鈣等[4-5]。 貝伐珠單抗屬于一類抗血管生成靶向治療藥物，其抗腫瘤活性較強，現已廣泛應用于非小細胞肺癌、 乳腺癌及結直腸癌等惡性腫瘤的治療當中[6-7]。 該研究以2019 年1 月—2020 年1月收治的60例晚期結直腸患者為研究對象展開探討，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機選取該院收治的晚期結直腸患者60例作為研究對象，通過擲骰子法分為對照組和研究組。 其中，研究組患者28例，年齡45～62 歲，平均（51.87±7.76）歲；體質量60～72 kg，平均（66.82±5.13）kg。 對照組患者32例，年齡46～63 歲，平均（52.03±8.47）歲；體質量61～70 kg，平均（65.98±3.12）kg。兩組患者的性別、年齡、體質量等一般資料差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。所有患者均知曉該研究方案且簽署同意書， 該方案通過該院醫學倫理委員會的批準。

納入標準：①經細胞學或病理學確診為結直腸癌，分期為Ⅲ～Ⅳ期， 分期標準參考2017 年第八版美國癌癥聯合委員會癌癥分期標準；②既往無放化療治療史，存在至少一個客觀可測量的病灶；③預計生存期≥3 個月，KPS 評分不低于70 分；④患者均自愿簽署知情同意書，依從性良好。

排除標準：①存在心、肝及腎功能異常者；②ECOG體能狀況評分≥2 分者；③臨床資料不全者；④存在研究藥物相關禁忌證者。

1.2 方法

對照組采用奧沙利鉑（注冊證號H20070030；規格：50 mg）靜脈滴注治療，135 mg/m2，第1 天加服1 000 mg/m2卡培他濱（國藥準字H20073023；規格：0.5 g），2 次/d，治療2 周后停藥1 周。 研究組在此基礎上聯合7.5 mg/kg貝伐單抗（注冊證號S20100069；規格：100 mg,4 mL）靜脈滴注治療， 于第1 天給藥。 兩組患者均治療2 個療程，1 個療程21 d，密切關注患者病情發展。

1.3 觀察指標

①應用實體瘤療效評價標準（RECIST）作為評估標準，完全緩解（CR）、 部分緩解（PR）、穩定（SD）、 進展（PD）。 客觀緩解率（ORR）：ORR=（CR例數＋PR例數）/總例數×100.00%。 均完善腫瘤基線CT 檢查，療程結束后再行同樣的影像學檢查。

②對所有患者進行為期2 年的跟蹤跟隨， 統計生存率和不良反應發生情況。

③應用ST-360 型全自動酶免儀（上海科華實驗儀器有限公司），通過ELISA 法統一檢測所有患者血清樣本中CEA、CA199、CA125 水平，所有操作均嚴格遵照試劑盒說明書執行。

④采用Karnofsk 評分法對患者的功能狀態進行評估，共100 分，分值越高，表明健康狀況越好。

1.4 統計方法

采用SPSS 20.0 統計學軟件進行數據分析， 計量資料以（±s）表示，采用t 檢驗；計數資料采用頻數和百分比（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

研究組治療有效率為85.71%（24/28） 顯著高于對照組56.25%（18/32），差異有統計學意義（χ2=6.173，P＜0.05）。 見表1。

表1 兩組患者臨床有效率比較[n(%)]

2.2 兩組患者短期生存率比較

研究組患者的1 年和2 年生存率分別為92.86%、75.00%均顯著高于對照組71.88%、50.00%， 差異有統計學意義（P＜0.05）。 見表2。

表2 兩組患者短期生存率比較[n(%)]

2.3 兩組患者血清CEA、CA199、CA125 水平及卡氏評分比較

治療前，兩組患者血清CEA、CA199、CA125 及KPS評分差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清CEA、CA199、CA125 水平均顯著下降，KPS 評分提高，研究組的變化幅度均明顯大于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。 見表3

表3 兩組患者治療前后血清CEA、CA199、CA125 水平及卡氏評分對比（±s）

表3 兩組患者治療前后血清CEA、CA199、CA125 水平及卡氏評分對比（±s）

組別CA199（U/mL）治療前 治療后CA125（ng/mL）治療前 治療后研究組（n=28）對照組（n=32）t 值P 值118.73±26.87 114.25±24.53 0.675 0.502 55.12±18.21 81.73±17.72 5.729＜0.001 82.13±17.76 81.84±18.33 0.061 0.952 38.76±12.13 60.07±19.22 5.050＜0.001

續表3

2.4 兩組患者不良反應發生率比較

兩組患者治療過程中均出現了不同程度的不良反應，以上不良反應經對癥治療后均得到緩解，無一例患者因化療反應不耐受而中斷治療。 兩組患者的各類藥物相關不良反應發生率數據差異無統計學意義(P＞0.05)。 見表4。

表4 兩組患者不良反應發生率比較[n(%)]

3 討論

近年來， 結直腸癌已成為全球發病率第3 高的惡性腫瘤，且呈現逐年增長趨勢。 據2019 年WHO 公布的統計資料顯示，2018 年， 全球結直腸癌新發病例約184.9 萬人次，在男女性人群中發病率分別已位居第3、第2 位，病死人數約達88.1 萬例[8-10]。 隨著醫療水平的不斷提升， 以及結直腸癌的早期診斷準確率的不斷提高，大部分患者可在早期通過根治性手術獲得痊愈，但仍有部分在病情確診時已伴有遠處轉移或術后復發，失去手術治療機會。 針對無法手術治療的晚期結直腸癌患者， 主要通過綜合治療和個體化治療來延長其生存時間，提高其生存質量。

奧沙利鉑是一類鉑類化療藥物， 可抑制癌細胞DNA 的復制，阻斷DNA 的轉錄過程，同時可破壞癌細胞膜上的結構，以此來達到抗腫瘤治療的臨床效果，其光譜抗癌效用較強[11]。 但奧沙利鉑單藥治療晚期結直腸癌的療效不佳，因而常與5-Fu、卡培他濱等化療藥物聯合應用以提升藥物療效。 卡培他濱是一種新型的口服制劑，也屬于5-Fu 類藥物，體內可選擇性地在腫瘤組織中轉變為帶有細胞毒性的5-Fu，進而降低5-Fu 對人體正常細胞的損害[12-13]。 隨著醫學研究的深入，靶向藥物（西妥昔單抗、貝伐單抗）聯合化療逐漸應用于治療晚期轉移性結直腸癌，其已被證實臨床療效較好。 貝伐珠單抗是一種抗VEGF-A 單克隆抗體，可結合VEGFA 對血管內皮細胞的增殖、遷移和分化起到直接的抑制作用，減少VEGF 依賴性腫瘤血管的形成，促進腫瘤血管正常化，加快腫瘤細胞和內皮細胞凋亡，進而起到抑制新生血管的生成，降低血管通透性[14-16]。 此外，貝伐珠單抗還可與化療藥物協同發揮作用。 該文研究結果顯示，研究組治療有效率為85.71%（24/28）顯著高于對照組56.25%（18/32）（P＜0.05）； 研究組患者的1 年和2 年生存率分別為92.86%、75.00% 均顯著高于對照組71.88%、50.00%；治療后，兩組患者血清CEA、CA199、CA125 水平均顯著下降，KPS 評分提高，研究組的變化幅度均明顯大于對照組（P＜0.05）；兩組患者的各類藥物相關不良反應發生率數據差異無統計學意義(P>0.05)。分析其原因可能在于一方面貝伐珠單抗可抑制VEGF表達， 進而有效減少了VEGF 與血管內皮上受體的結合率，以此來實現抑制腫瘤新生血管形成的作用，使得腫瘤細胞的給養被切斷，有效提高化療效果，降低血清內腫瘤標記物的表達水平；另一方面，貝伐珠單抗可縮小腫瘤血管，降低腫瘤內壓力，可促進化療藥物的吸收效果，與化療藥物協同發揮最大治療效果，進而起到延長患者生存時間的治療效果[17]。 學者黃志榮等[18]研究結果顯示， 采用貝伐珠單抗聯合奧沙利鉑和卡培他濱治療的研究組晚期結直腸癌患者的治療有效率為64.29%顯著高于奧沙利鉑聯合卡培他濱治療的對照組的30.95%，腫瘤標志物表達水平顯著低于對照組，且兩組不良反應發生率差異無統計學意義(P＞0.05)，與該文結論基本一致。

綜上所述， 貝伐單抗聯合奧沙利鉑和卡培他濱治療晚期結直腸癌的臨床療效顯著， 可有效提高患者的生存率，調節腫瘤標志物表達水平，調高KPS 評分，且不會顯著增加藥物不良反應，安全性較好。