重組人血管內皮抑制素聯合TP化療治療晚期卵巢上皮性癌的臨床療效及對免疫功能和預后的影響

周曉亮，張曉偉，付改玲

河南科技大學第一附屬醫院婦科，河南 洛陽 471000

卵巢上皮性癌來源于卵巢表面的生發上皮，是女性生殖系統腫瘤中最常見的惡性腫瘤，病死率極高。由于此病早期臨床癥狀隱匿，不具備特異性，大部分患者在腫瘤發展至中晚期才得以確診，但此時患者已錯過了最佳治療時機，增加了臨床治療難度，在采用傳統的腫瘤細胞滅活術前進行順鉑+紫杉醇（TP）方案輔助化療，效果并不理想。多項研究表明，卵巢上皮性癌患者術后進行TP方案輔助化療的同時可聯合其他藥物治療，有助于提高臨床療效。重組人血管內皮抑制素（endostatin，ES）是一種人工合成的血管內皮生長因子特異性抑制劑，可阻斷信號轉導，抑制腫瘤血管、淋巴管的生成。本研究旨在探討ES聯合TP方案化療治療晚期卵巢上皮性癌患者的臨床療效及對免疫功能和預后的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2015年5月至2018年5月在河南科技大學第一附屬醫院接受治療的卵巢上皮性癌患者的病歷資料。納入標準：①年齡32～71歲；②均經實驗室檢查、影像學檢查確診為卵巢上皮性癌；③全腹部、胸部CT檢查及發射型計算機斷層掃描（emission computed tomography，ECT）檢查資料完整；④經腹腔鏡或影像學評分無法直接行腫瘤細胞減滅術；⑤生存期≥6個月。排除標準：①患有嚴重免疫功能障礙或合并器官衰竭；②腫瘤出現遠處轉移；③合并卵巢惡性畸胎瘤、卵巢顆粒細胞瘤等卵巢惡性腫瘤。依據納入和排除標準，本研究共納入62例卵巢上皮性癌患者，按治療方法不同分為對照組32例和觀察組30例。對照組患者年齡35～71歲，平均（47.87±3.82）歲；臨床分期：Ⅲ期19例，Ⅳ期13例。觀察組患者年齡32～69歲，平均（44.52±3.10）歲；臨床分期：Ⅲ期 18例，Ⅳ期 12例。兩組患者年齡、臨床分期比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對照組患者采用TP方案化療，具體方法如下：紫杉醇135 mg/m加入500 ml生理鹽水中，靜脈滴注3 h；順鉑70 mg/m加入500 ml生理鹽水中腹腔內灌注。化療前水化，化療期間對患者予以補液支持治療，并記錄24 h尿量，若發生不良反應對癥處理。每21天為一個療程，連續化療3個療程。

觀察組患者在對照組的基礎上聯合ES治療，具體方法如下：ES 7.5 mg/m加入250 ml生理鹽水中，靜脈滴注，連續使用14天，間隔7天，每21天為1個療程，持續3個療程。

兩組患者在3個療程結束后3周內進行腫瘤細胞滅活術，根據術后病理檢查結果再進一步化療。

1.3 觀察指標

①采用實體瘤近期療效評價標準評價兩組患者治療后的臨床療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）、病情進展（PD）共4個等級。CR：已知所有病灶消失；PR：病灶直徑總和縮小30%及以上；PD：病灶直徑總和增大20%或出現新病灶；SD：病灶增大不及PD，病灶縮小不及PR?？傆行?（CR+PR）例數/總例數×100%。②免疫功能評估：兩組患者在治療結束前1天及術后2周采用免疫熒光染色法及流式細胞儀檢測T細胞（CD3、CD4、CD8）、自然殺傷（natural killer，NK）細胞及免疫蛋白[免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）A、IgM、IgG]。③比較兩組患者圍手術期指標，包括術中腹腔積液量、術中出血量、手術時間及術后殘留病灶。④治療結束后，以電話隨訪及門診復診的方式對62例卵巢上皮性癌患者進行為期2年的隨訪，詳細記錄兩組患者治療后無進展生存期（progression-free survival，PFS），即患者開始接受治療至疾病發展或因腫瘤增大、轉移死亡的時間；總生存期（overall survival，OS），即患者開始治療到最后一次隨訪或患者死亡的時間。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者總有效率為73.33%（22/30），高于對照組的46.88%（15/32），差異有統計學意義（χ=4.504，P﹤0.05）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 免疫功能指標的比較

治療前，兩組患者免疫功能各項指標比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05）；治療后，觀察組患者T細胞（CD3、CD4、CD8、CD4/CD8）、NK細胞及免疫蛋白（IgA、IgM、IgG）水平均升高，對照組患者T細胞（CD3、CD4、CD8、CD4/CD8）、NK細胞及免疫蛋白（IgA、IgM、IgG）水平均降低，且觀察組患者上述指標均高于對照組，差異均有統計學意義（P﹤0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者 T細胞、NK細胞及免疫蛋白水平的比較

2.3 手術情況的比較

兩組患者術中腹腔積液量、術中出血量、手術時間比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05）；對照組術后殘留病灶﹥2 cm患者比例高于觀察組，差異有統計學意義（P﹤0.05）。（表3）

表3 兩組患者手術情況的比較

2.4 預后的比較

對兩組患者進行為期至少2年的門診復查及電話隨訪，回訪率100%。觀察組患者2年內死亡3例，2年總生存率為90.00%（27/30）；對照組患者2年內死亡10例，2年總生存率為68.75%（22/32）；觀察組患者2年生存率高于對照組，差異有統計學意義（χ=4.219，P=0.040）。觀察組患者2年無進展生存率為83.33%（25/30），高于對照組的59.38%（19/32），差異有統計學意義（χ=4.314，P=0.038）。（圖1、圖2）

圖1 觀察組（n=30）和對照組（n=32）患者的OS曲線

圖2 觀察組（n=30）和對照組（n=32）患者的PFS曲線

3 討論

化療作為晚期卵巢上皮性癌治療中的重要組成部分，已被越來越多的患者所接受，逐漸廣泛應用于婦科臨床。但化療藥物存在一系列不良反應，在殺滅腫瘤細胞的同時也會損傷正常細胞，降低患者機體免疫力，不利于維護化療效果，降低患者生存率。

ES是重要的血管生成抑制劑，可通過抑制內皮細胞的遷移，促進其凋亡，達到抗血管生成的作用。王小艷等發現，ES聯合化療治療晚期非小細胞肺癌患者可提高胸腔積液緩解率，延長患者生存期，有較高的臨床價值。羅菊玉報道中，將ES聯合TP方案運用于晚期卵巢上皮性癌患者中，不會增加化療的不良反應，可取得較好的臨床療效，增加ES治療患者的總有效率為81.80%，遠高于單純采用TP方案治療患者的45.50%。本研究對62例晚期卵巢上皮性癌患者的臨床資料進行整理分析發現，觀察組患者總有效率高于對照組（P﹤0.05），表明增加ES治療后，臨床療效得到顯著提高。分析其原因：化療藥物聯合ES治療后，腫瘤血管密度降低，血流減少，腫瘤退縮，治療效果更佳。

有研究資料表明，患者機體內出現腫瘤后，機體抗腫瘤機制主要為細胞免疫，而T細胞亞群中CD3、CD4、CD8、CD4/CD8、NK 細胞群在腫瘤免疫中具有調控作用，在免疫抑制狀態下，上述細胞水平均會下降；而ES聯合TP治療后，上述細胞水平均會升高，這與本研究結果一致。本研究得出，TP治療后，患者免疫蛋白（IgA、IgM、IgG）水平均下降（P﹤0.05），在增加ES治療后，患者免疫蛋白（IgA、IgM、IgG）水平均較治療前升高（P﹤0.05），這與Kalinina等研究結果相似。隨著腫瘤發展，體液免疫指標下降，患者進行化療的同時體液免疫功能受損，導致體液免疫各項指標水平均有不同程度的下降，可見ES有助于保護患者免疫功能，將其與化療藥物聯用可起到減少化療藥物對患者免疫功能損傷的作用。

目前關于術前新輔助化療對患者手術的影響尚不明確，但有學者認為新輔助化療可降低腫瘤負荷，減少腫瘤與周圍正常組織粘連的概率。本研究中，無論是單純TP化療還是聯合ES新輔助化療，兩組患者的手術療效相當，但聯合ES化療患者術后殘留病灶更小，表明聯合ES化療有助于提高術中病灶切凈率，但對手術其他指標的影響還有待研究。

李蘇霞等研究報道中，TP組及聯合ES組患者的3年總生存率分別為63.10%、86.80%。在本研究結果中，觀察組與對照組患者2年總生存率分別為90.00%、68.75%，與上述研究結果類似?？梢奅S與TP的協調作用，可有效提高患者生存率。

綜上所述，ES聯合TP化療，可提高晚期卵巢上皮性癌患者臨床療效、免疫功能，延長生存時間，具有一定的臨床應用價值。