FOLFOXIRI方案聯(lián)合靶向藥物治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的研究進(jìn)展及常見臨床應(yīng)用問題的探討

汪光柱，邱健

1西安醫(yī)學(xué)院研究生處，西安 710068

2陜西省人民醫(yī)院普外一科，西安 710068

結(jié)直腸癌是全球最常見的腫瘤之一，根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（International Agency for Research on Cancer，IARC）發(fā)布的GLOBOCAN2020報(bào)告數(shù)據(jù)顯示，結(jié)直腸癌占全世界惡性腫瘤發(fā)病率第三位，病死率居第二位。中國結(jié)直腸癌發(fā)病率居惡性腫瘤的第二位，病死率居第五位，其發(fā)病率和病死率均呈上升趨勢(shì)。大部分患者在確診時(shí)已經(jīng)進(jìn)入中晚期，其中部分患者無法直接進(jìn)行根治性手術(shù)切除，需要接受化療。近年來，伊立替康+奧沙利鉑+氟尿嘧啶（FOLFOXIRI）三藥化療方案基礎(chǔ)上聯(lián)合靶向藥物治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（metastastic colorectal cancer，mCRC）成為一種令人關(guān)注的化療方案，靶向藥物包括血管內(nèi)皮生長子（vascular endothelial growth factor，VEGF）抑制劑或表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）抑制劑，其有效性在大型試驗(yàn)中得到了驗(yàn)證，并被權(quán)威指南推薦。目前，主流方案有FOLFOXIRI聯(lián)合貝伐珠單抗、FOLFOXIRI聯(lián)合西妥昔單抗以及FOLFOXIRI聯(lián)合帕尼單抗。本文結(jié)合FOLFOXIRI聯(lián)合靶向藥物的相關(guān)研究，就其臨床應(yīng)用相關(guān)問題進(jìn)行綜述。

1 FOLFOXIRI聯(lián)合貝伐珠單抗

Loupakis等以FOLFOXIRI聯(lián)合貝伐珠單抗治療mCRC的Ⅲ期臨床研究（TRIBE研究）奠定了FOLFOXIRI聯(lián)合貝伐珠單抗的優(yōu)勢(shì)地位，該研究將508例未經(jīng)治療的mCRC患者隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組（256例）采用FOLFIRI（伊利替康+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣）+貝伐珠單抗，研究組（252例）采用FOLFOXIRI+貝伐珠單抗，結(jié)果顯示，研究組患者客觀緩解率（objective response rate，ORR）高于對(duì)照組（65.1%vs 53.1%，P﹤0.05），中位無進(jìn)展生存期（median progression free survival，mPFS）長于對(duì)照組（12.3個(gè)月 vs 9.7個(gè)月，P﹤0.05），中位總生存期（median overall survival，mOS）長于對(duì)照組（29.8個(gè)月vs 25.8個(gè)月，P﹤0.05），R切除率高于對(duì)照組（15%vs 12%，P﹤0.05）；常見3～4級(jí)不良反應(yīng)中，研究組患者中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率高于對(duì)照組（50.0%vs 20.5%，P﹤0.05），神經(jīng)毒性發(fā)生率高于對(duì)照組（13%vs 0%，P﹤0.05），腹瀉發(fā)生率高于對(duì)照組（18.8%vs 10.6%，P﹤0.05）。由此證實(shí)了FOLFOXIRI+貝伐珠單抗在ORR、mPFS、mOS、R切除率方面均優(yōu)于FOLFIRI+貝伐珠單抗，但不良反應(yīng)發(fā)生率也相對(duì)增加。研究后續(xù)報(bào)道結(jié)果顯示，三藥治療組內(nèi)大鼠肉瘤癌基因（rat sarcoma oncogene，RAS）野生型亞組的mOS為37.1個(gè)月，mPFS為12.8個(gè)月，RAS、鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌同源體 B1（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1，BRAF）基因突變亞組mOS分別為25.6、13.4個(gè)月，mPFS分別為10.9、7.0個(gè)月，RAS野生型亞組有更明顯的生存獲益。因此，該研究認(rèn)為無論RAS或BRAF突變狀態(tài)如何，F(xiàn)OLFOXIRI聯(lián)合貝伐珠單抗都是一個(gè)可行的治療選擇。同時(shí)，該研究中兩組差別在于是否在方案里應(yīng)用奧沙利鉑，因此三藥化療聯(lián)合貝伐珠單抗較兩藥化療聯(lián)和貝伐珠單抗的治療效果更好。

隨后的TRIBE2實(shí)驗(yàn)對(duì)比了預(yù)先使用FOLFOXIRI+貝伐珠單抗治療mCRC疾病進(jìn)展后，再使用相同方案與序貫使用FOLFOX（奧沙利鉑+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣）和FOLFIRI聯(lián)合貝伐珠單抗治療mCRC的療效，研究組（339例）患者一線采用FOLFOXIRI+貝伐珠單抗，進(jìn)展后采用與一線治療相同的方案；對(duì)照組（340例）患者一線采用改良的奧沙利鉑+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣（mFOLFOX6）+貝伐珠單抗，二線治療采用FOLFIRI+貝伐珠單抗，該研究的主要終點(diǎn)為PFS。結(jié)果顯示，一線治療中，研究組患者ORR高于對(duì)照組（62%vs 50%，P﹤0.05），mPFS長于對(duì)照組（12.0個(gè)月 vs 9.8個(gè)月，P﹤0.05），R切除率高于對(duì)照組（17%vs 12%，P﹤0.05）；研究組患者最常見的3/4級(jí)不良反應(yīng)中腹瀉發(fā)生率高于對(duì)照組（17%vs 5%，P﹤0.05），中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率高于對(duì)照組（50%vs 21%，P﹤0.05）。二線治療中，研究組患者mPFS長于對(duì)照組（6.2個(gè)月vs 5.5個(gè)月，P﹤0.05）。該研究不僅再次證明了FOLFOXIRI聯(lián)合貝伐珠單抗的一線應(yīng)用優(yōu)勢(shì)，還肯定了二線治療使用FOLFOXIRI聯(lián)合貝伐珠單抗具有良好的結(jié)果，類似于TRIBE研究，該研究一線治療用藥方案差距在于伊立替康的加入，即三藥聯(lián)合化療，而并非貝伐珠單抗加入帶來的增益。

2 FOLFOXIRI聯(lián)合帕尼單抗

一項(xiàng)關(guān)于評(píng)估改良FOLFOXIRI（mFOLFOXIRI）聯(lián)合帕尼單抗作為Kirsten鼠肉瘤病毒癌基因（Kirsten ratsarcomaviraloncogenehomolog，KRAS）、Harvery鼠肉瘤病毒癌基因（V-ha-ras harvey rat sarcoma viral o ncogene homolog，HRAS）、神經(jīng)母細(xì)胞瘤癌基因（neuroblastoma ras viral oncogene homolog，NRAS）、BRAF野生型的mCRC患者一線治療的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，ORR為89%，R切除率35%，中位隨訪17.7個(gè)月，mPFS為11.3個(gè)月。其中肝轉(zhuǎn)移患者ORR高達(dá)100%，mPFS為14.2個(gè)月，R切除率為75%。最常見的3/4級(jí)不良反應(yīng)是中性粒細(xì)胞減少（48%）、腹瀉（35%）、乏力（27%）。該研究證實(shí)了mFOLFOXIRI聯(lián)合帕尼單抗對(duì)RAS、BRAF野生型mCRC患者具有良好療效。

由Modest等進(jìn)行的VOLFI試驗(yàn)，研究mFOLFOXIRI聯(lián)合帕尼單抗對(duì)于未經(jīng)治療的RAS、BRAF野生型mCRC患者治療效果及安全性，共納入63例mCRC患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組（30例，采用減量FOLFOXIRI聯(lián)合帕尼單抗）和對(duì)照組（33例，采用FOLFOXIRI），結(jié)果顯示，研究組患者的ORR高于對(duì)照組（87.3%vs 60.6%，P﹤0.05），早期腫瘤縮小（定義為首次重新評(píng)估時(shí)腫瘤直徑縮小20%）率高于對(duì)照組（85.7%vs 60.0%，P﹤0.05），轉(zhuǎn)移灶切除率高于對(duì)照組（33.0%vs 12.1%，P﹤0.05），轉(zhuǎn)移瘤首次切除后的無復(fù)發(fā)生存期長于對(duì)照組（7.9個(gè)月vs 4.0個(gè)月，P﹤0.05）；研究組患者常見3/4級(jí)的不良反應(yīng)發(fā)生率高于對(duì)照組（81.3%vs 66.7%，P﹤0.05），腹瀉發(fā)生率高于對(duì)照組（25.1%vs 12.1%，P﹤0.05），但中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率低于對(duì)照組（15.6%vs 21.2%，P﹤0.05）。最終得出結(jié)論，在RAS野生型mCRC患者中mFOLFOXIRI聯(lián)合帕尼單抗可以提高其ORR和轉(zhuǎn)移灶切除率。同時(shí)，一項(xiàng)關(guān)于FOLFOXIRI聯(lián)合帕尼單抗一線治療RAS、BRAF野生型mCRC的Ⅲ期RASTRIPLETE臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，相信該項(xiàng)研究會(huì)為FOLFOXIRI聯(lián)合帕尼單抗在RAS、BRAF野生型mCRC中的應(yīng)用提供更有力的證據(jù)。

3 FOLFOXIRI聯(lián)合西妥昔單抗

Saridaki等評(píng)估了FOLFOXIRI聯(lián)合西妥昔單抗作為KRAS野生型轉(zhuǎn)移性大腸癌的一線治療的Ⅱ期試驗(yàn)，結(jié)果顯示，ORR為70%，mOS為30.3個(gè)月，R切除率為37%；對(duì)于僅有肝轉(zhuǎn)移的患者，R切除率為62%；常見的3/4級(jí)不良反應(yīng)為腹瀉（53%）和中性粒細(xì)胞減少（20%）。試驗(yàn)最終結(jié)論為FOLFOXIRI聯(lián)合西妥昔單抗在ORR和繼發(fā)性肝轉(zhuǎn)移病灶切除方面表現(xiàn)出較高的有效性，特別是在最初不能切除的肝轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)化治療中。此后的FOCULM試驗(yàn)研究了一線FOLFOXIRI聯(lián)合西妥昔單抗治療初始不可切除的RAS、BRAF野生型mCRC肝轉(zhuǎn)移的患者，其結(jié)果顯示，ORR為95.5%，也驗(yàn)證了上述結(jié)論。

Cremolini等研究了西妥昔單抗聯(lián)合mFOLFOXIRI的活性和安全性，探討了西妥昔單抗或貝伐珠單抗在RAS、BRAF野生型mCRC中的維持治療作用。該研究一線治療方案為mFOLFOXIRI，分別給予西妥昔單抗（A組，59例）和貝伐珠單抗（B組，57例），結(jié)果顯示，A組mPFS長于B組（10.1個(gè)月vs 9.3個(gè)月，P﹤0.05），其ORR為71.6%，疾病控制率90.5%；在107例可評(píng)價(jià)的患者中，81例（75.7%）達(dá)到早期目標(biāo)緩解率（早期腫瘤縮小），R切除率28.4%（A組21例，B組12例），單純肝轉(zhuǎn)移R切除率為51.9%；A組mOS長于B組（33.2個(gè)月vs 32.2個(gè)月，P﹤0.05）；在維持治療患者中，A組（37例）mPFS長于B組（41例）（13.3個(gè)月vs 10.8個(gè)月，P﹤0.05），mOS長于B組（37.5個(gè)月vs 37.0個(gè)月，P﹤0.05）；常見的3/4級(jí)不良反應(yīng)中，中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為31%。雖然研究的兩個(gè)分支都沒有達(dá)到主要終點(diǎn)，然而，mFOLFOXIRI+西妥昔單抗短期誘導(dǎo)作為mCRC患者的一線治療是可行的，并且可以在RAS、BRAF野生型患者中取得較高的ORR。

4 臨床應(yīng)用常見問題

總體上來說，F(xiàn)OLFOXIRI聯(lián)合靶向藥物在mCRC患者的轉(zhuǎn)化治療和姑息治療上表現(xiàn)出巨大的潛力和優(yōu)勢(shì)，但是其不良反應(yīng)發(fā)生率也較高，劑量把控以及納入患者標(biāo)準(zhǔn)仍需要進(jìn)一步討論。

4.1 FOLFOXIRI聯(lián)合靶向藥物治療安全性的影響因素

研究報(bào)道了TRIBE和TRIBE2共1187例mCRC患者的性別、年齡對(duì)FOLFOXIRI+貝伐珠單抗治療安全性及有效性的影響，結(jié)果顯示，ORR和PFS并不受年齡、性別影響，但年齡大于75歲患者3/4級(jí)不良反應(yīng)總發(fā)生率高于70～75歲患者（73%vs 60%，P﹤0.01），而女性患者3/4級(jí)不良反應(yīng)總發(fā)生率高于男性患者（69%vs 57%，P﹤0.01)，其中女性患者惡心嘔吐發(fā)生率高于男性患者（67%vs 50%，P﹤0.01）。因此建議70～75歲的患者使用FOLFOXIRI+貝伐珠單抗治療時(shí)，應(yīng)降低初始劑量，可預(yù)防性使用粒細(xì)胞集落刺激因子，女性應(yīng)考慮謹(jǐn)慎使用止吐預(yù)防措施。Saridaki等在FOLFOXIRI聯(lián)合西妥昔單抗研究中顯示，不良反應(yīng)中嘔吐僅見于女性（P=0.032），女性患者神經(jīng)毒性發(fā)生率高于男性患者（31.3%vs 14.3%，P=0.047）。因此，大于75歲患者以及女性患者在治療中可能更容易出現(xiàn)不良反應(yīng)。除年齡、性別影響因素外，美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況評(píng)分也是mCRC患者出現(xiàn)3/4級(jí)不良反應(yīng)的重要影響因素，幾乎所有試驗(yàn)納入的mCRC患者ECOG體力狀況評(píng)分都小于2分，其中大部分為0～1分，但0～1分患者最終有效率、生存期也明顯有改善，這可能也是HORG和GONO研究得出不同結(jié)論的原因之一。同時(shí)一些研究發(fā)現(xiàn)UGT1A1?28及UGT1A1?6基因型mCRC攜帶者治療期間中性粒細(xì)胞減少以及腹瀉的發(fā)生率增加，而5-氟尿嘧啶代謝酶二氫嘧啶脫氫酶（dihydropy-rimidine dehydrogenase，DPYD）的基因多態(tài)性也與3/4級(jí)不良反應(yīng)具有相關(guān)性。文獻(xiàn)制訂的國內(nèi)改良三藥專家共識(shí)提出可在mCRC患者行伊立替康化療前檢測(cè)UGT1A1，根據(jù)不同的基因類型，可以減量或者停用伊立替康，其他因素是否對(duì)FOLFOXIRI聯(lián)合靶向藥物方案產(chǎn)生影響，還需要進(jìn)一步探究。

4.2 FOLFOXIRI聯(lián)合靶向治療的劑量把控以及適合的人群選擇

Cremolini等做了一項(xiàng)囊括TRIBE、OLIVIA、CHARTA、STEAM、TRIBE2試驗(yàn)的薈萃分析，結(jié)果顯示，mCRC患者年齡70～75歲、ECOG體力狀況評(píng)分為0分或年齡小于70歲、ECOG體力狀況評(píng)分為0～1分，以前沒有接受過以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的輔助治療、右側(cè)或RAS突變的腫瘤患者是接受貝伐珠單抗一線FOLFOXIRI治療的最佳人群，既往接受過以奧沙利鉑為基礎(chǔ)治療的患者推薦雙藥聯(lián)合靶向藥物方案。國內(nèi)專家共識(shí)推薦對(duì)于初始不可切除但僅有肝和（或）肺轉(zhuǎn)移和（或）可局部處理的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移mCRC，且其ECOG體力狀況評(píng)分0～1分（≤70歲）或0分（71～75歲），推薦cmFOLFOXIRI+貝伐珠珠單抗方案作為轉(zhuǎn)化治療的選擇。其中RAS、BRAF野生型左半結(jié)直腸癌患者推薦cmFOLFOXIRI+抗EGFR單抗（西妥昔單抗）方案作為轉(zhuǎn)化治療的選擇。

劑量方面，由于FOLFOXIRI三藥聯(lián)合治療mCRC的不良反應(yīng)發(fā)生率較高，國內(nèi)外相關(guān)研究都對(duì)FOLFOXIRI聯(lián)合方案進(jìn)行了改良，國內(nèi)專家共識(shí)推薦cmFOLFOXIRI方案為奧沙利鉑85 mg/m，伊立替康 150～165 mg/m，亞葉酸鈣 400 mg/m，5-氟尿嘧啶2400～2800 mg/m，每2周重復(fù)；靶向藥物推薦貝伐珠單抗5 mg/kg，西妥昔單抗500 mg/m。

國內(nèi)專家共識(shí)根據(jù)中國mCRC患者的具體情況降低了伊立替康的劑量，這可能是一個(gè)較適宜中國mCRC患者的方案。國內(nèi)外納入人群標(biāo)準(zhǔn)基本一致，差別在于既往接受過以奧沙利鉑為基礎(chǔ)治療的mCRC患者是否為可納入。

4.3 FOLFOXIRI聯(lián)合靶向藥物之間的比較

VOLFI研究將其治療有效率與TRIBE試驗(yàn)進(jìn)行對(duì)比，大膽假設(shè)了mFOLFOXIRI聯(lián)合帕尼單抗比FOLFOXIRI聯(lián)合貝伐珠單抗有更高的應(yīng)答率（87.3%vs 65.1%，P﹤0.05）。一項(xiàng)傾向性匹配對(duì)照研究對(duì)比了FOLFOXIRI聯(lián)合貝伐珠單抗和FOLFOX聯(lián)合帕尼單抗治療左側(cè)RAS、BRAF野生型mCRC患者療效，結(jié)果顯示，F(xiàn)OLFOXIRI聯(lián)合貝伐珠單抗組患者PFS長于FOLFOX聯(lián)合帕尼單抗組（13.3個(gè)月vs 11.4個(gè)月，P﹤0.05），OS長于FOLFOX聯(lián)合帕尼單抗組（33.1個(gè)月vs 30.3個(gè)月，P﹤0.05），雖然FOLFOXIRI聯(lián)合貝伐珠單抗更具有優(yōu)勢(shì)，但其3/4級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率較高（48%vs 26%，P﹤0.05），其應(yīng)用受到一定的限制。

Cremolini等比較了FOLFOXIRI聯(lián)合西妥昔單抗或貝伐珠單抗的組織病理學(xué)應(yīng)答率，結(jié)果顯示，F(xiàn)OLFOXIRI聯(lián)合貝伐珠單抗比西妥昔單抗具有較高的組織病理學(xué)應(yīng)答率（32%vs 14%，P=0.013）。然而，F(xiàn)OLFOXIRI聯(lián)合靶向藥物各種方案之間有效率、PFS、OS的對(duì)比仍然需要進(jìn)一步的臨床研究來提供充分證據(jù)。

對(duì)于僅有肝轉(zhuǎn)移mCRC患者來說，2020版中國抗癌協(xié)會(huì)臨床腫瘤學(xué)專業(yè)委員會(huì)（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）指南推薦 FOLFOXIRI±貝伐珠單抗作為可耐受強(qiáng)烈治療的病灶潛在可切除mCRC患者的Ⅰ級(jí)推薦方案，國內(nèi)專家共識(shí)也推薦FOLFOXIRI聯(lián)合貝伐珠單抗，但似乎FOLFOXIRI聯(lián)合西妥昔單抗或FOLFOXIRI聯(lián)合帕尼單抗對(duì)于RAS野生型mCRC患者有較高的轉(zhuǎn)化率，但都缺乏較高級(jí)別的證據(jù)支持。因此，對(duì)于RAS、BRAF野生型mCRC患者應(yīng)該根據(jù)患者具體情況如腫瘤位置以及個(gè)人特征選擇更為合適的化療方案。

5 小結(jié)

FOLFOXIRI聯(lián)合靶向藥物可以延長mCRC患者PFS、OS，在寡轉(zhuǎn)移mCRC患者中可明顯提高R切除率，尤其在RAS、BRAF野生型mCRC患者中表現(xiàn)更明顯，但其不良反應(yīng)也相應(yīng)地增高。高齡（大于75歲）、女性、UGT1A1?28及UGT1A1?6基因攜帶患者更易發(fā)生不良反應(yīng)。年齡小于70歲、一般體力狀況良好且有強(qiáng)烈治療意愿的患者可能更適合于FOLFOXIRI聯(lián)合靶向藥物，但不同化療方案的選擇仍需在充分評(píng)估個(gè)體情況的基礎(chǔ)上進(jìn)行。