脂肪肉瘤的靶向治療研究進展△

杜丹陽，郭艷英

1新疆醫科大學研究生院，烏魯木齊 830000

2新疆維吾爾自治區人民醫院內分泌科，烏魯木齊 830000

軟組織肉瘤是指一種間充質細胞來源的惡性腫瘤，臨床較少見，脂肪肉瘤是其最常見的亞型，約占20%。世界衛生組織（WHO）軟組織腫瘤分類標準（2016版）將脂肪肉瘤分為高分化脂肪肉瘤（well differentiated liposarcoma，WDLPS）、去分化脂肪肉瘤（dediferentiated liposarcoma，DDLPS）、黏液性/圓細胞脂肪肉瘤（myxoid/round cell liposarcoma，MLPS/RCLS）、多形性脂肪肉瘤（plemorphic liposarcoma，PLPS）和混合型脂肪肉瘤，其中WDLPS和DDLPS是其中最常見的亞型。WDLPS是一種分化相對較好的非典型腫瘤，而DDLPS是侵襲性及轉移性較強的惡性腫瘤，即使采用外科手術+放療+化療，復發率仍超過40%，總生存期不足12個月，預后較差。95%的MLPS患者存在染色體t（12；16）（q13；p11）易位并產生FUS-CHOP融合基因，此外，5%以上圓形細胞成分與不良預后相關。PLPS占脂肪肉瘤的5%～15%，其細胞遺傳學機制較為復雜，目前尚未發現其特異性的分子機制。研究顯示，30%～50%的脂肪肉瘤患者可發生遠處轉移，易累及肺部，且對化療或放療一般無反應，預后較差。

目前，早期及局限性脂肪肉瘤患者首選手術治療，并要求在符合手術適應證及確保安全的前提下盡可能徹底地切除腫瘤，達到R切除。即使如此，術后隨訪5年發現，腫瘤的局部復發率仍可達50%，且由于腹膜后脂肪肉瘤多沒有明顯癥狀，發現時瘤體已經較大，很難達到R切除。但復發后行二次或多次手術的話，手術難度及手術風險均會明顯增加，且術后療效差，5年總生存率僅30%，故在復發或轉移性晚期脂肪肉瘤中，應根據腫瘤大小、解剖位置及患者自身因素來制訂個體化的治療方案。雖然目前可選用的二線化療藥物及聯合治療方案不斷增多，但研究結果顯示，不論單藥還是聯合化療均不能明顯改善脂肪肉瘤患者的預后。

因此，針對脂肪肉瘤較高的復發及轉移風險，目前尚缺乏有效的治療方法。通過對脂肪肉瘤可能治療靶點的不斷探索，不僅有助于預測腫瘤的發生發展及預后的評估，還可能明顯減少術后復發風險、延長患者的生存期。本文對脂肪肉瘤的靶向治療進展進行綜述。

1 影響腫瘤細胞周期的藥物——細胞周期蛋白依賴性激酶 4（cyclin dependent kinase 4，CDK 4）抑制劑

超過90%的腹膜后WDLPS/DDLPS中均存在CDK4擴增，是脂肪肉瘤中常見的擴增基因。CDK4通過視網膜母細胞瘤（retinoblastoma，pRB）的磷酸化可以促進細胞周期進程，在細胞分裂周期起始點G至S期轉換中發揮關鍵作用。CDK4抑制劑可抑制pRB下游蛋白磷酸化，使pRB相關蛋白-E2F復合物分解。游離的E2F與DNA結合，抑制了CDK4對細胞周期G/S期的正性調節作用，將脂肪肉瘤細胞阻滯于G/G期，抑制腫瘤細胞增殖。一項CDK4抑制劑——帕博西林治療脂肪肉瘤的Ⅱ期臨床試驗證實，帕博西林可明顯延長晚期WDLPS/DDLPS患者的中位無進展生存期（progression-free survival，PFS），且毒性輕微可控。鼠雙微體同源基因2（murine double minute 2，MDM2）和CDK4經常在WDLPS/DDLPS中共同擴增。一項研究將DDLPS細胞隨機分別或同時暴露于RG7388（MDM2拮抗劑）和帕博西林（CDK4抑制劑）中，結果顯示，RG7388聯合帕博西林的抗腫瘤作用優于二者單獨應用。CDK抑制劑將來可能會在DDLPS的治療中發揮重要作用。

2 影響腫瘤新生血管生成和轉移的藥物

2.1 艾瑞布林

艾瑞布林可與微管生長末端的特定位點結合，誘導血管重塑以抑制腫瘤細胞的侵襲和轉移。一項研究比較艾瑞布林與達卡巴嗪治療既往化療失敗無法切除的晚期脂肪肉瘤患者的療效和安全性，結果顯示，接受艾瑞布林治療患者的總生存期（overall survival，OS）長于達卡巴嗪治療患者（13.5個月vs 11.5個月，P﹤0.05）。同樣，另一項艾瑞布林與達卡巴嗪療效比較的Ⅲ期臨床研究結果顯示，接受艾瑞布林治療的晚期脂肪肉瘤患者的中位PFS明顯長于達卡巴嗪治療患者（2.9個月vs 1.7個月，P=0.002）。因此，與達卡巴嗪相比，艾瑞布林可明顯延長晚期脂肪肉瘤患者的生存時間，改善總生存率。美國食品藥品管理局（FDA）于2016年1月28日批準艾瑞布林用于既往接受過蒽環類化療藥物治療的無法手術切除或晚期轉移性脂肪肉瘤患者的治療。

2.2 帕唑帕尼

已有研究證實，MET是酪氨酸激酶受體家族成員之一，脂肪肉瘤細胞中MET通路被明顯激活，帕唑帕尼是一種口服酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），通過靶向血管內皮生長因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）與TKI結合，阻斷下游信號通路的轉導并抑制腫瘤新生血管生成，具有抗血管生成和抗腫瘤細胞增殖的雙重作用。一項研究給予不可切除或轉移性脂肪肉瘤患者帕唑帕尼800 mg口服治療，每天1次，持續28天（1個周期）后停藥，結果顯示，治療第24周（6個周期）時，納入的41例患者中有16例（39.0%）無進展，18例患者（43.9%）腫瘤得到了控制，其中部分緩解1例（2.4%），疾病穩定17例（41.5%）。體外研究發現，帕唑帕尼治療PLPS的緩解率為33%～37%，帕唑帕尼可以被認為是一種治療脂肪肉瘤的潛在靶向藥物。2012年，FDA批準帕唑帕尼用于治療已經接受化療的晚期軟組織肉瘤患者。除帕唑帕尼外，其他口服TKI抑制劑阿帕替尼、舒尼替尼和厄洛替尼也已在脂肪肉瘤的治療中顯示了良好的療效。

3 影響細胞增殖、分化或凋亡的藥物

3.1 MDM 2拮抗劑

在DDLPS中，MDM2是所有機制中研究最多的。MDM2的表達與p53相互抑制，二者的平衡保證了脂肪組織的正常分化。MDM2過表達時，p53會受到抑制，導致脂肪細胞的過度增殖，從而引起脂肪肉瘤。因此，抑制MDM2的表達、激活p53的表達可能是治療DDLPS的理想方法。一項研究通過小分子MDM2拮抗劑來破壞MDM2與p53的相互作用，激活p53的表達，誘導細胞周期停滯并最終誘導細胞凋亡。證實了MDM2/p53通路和MDM2拮抗劑在DDLPS發生發展中的作用。

3.2 曲貝替定

曲貝替定可影響DNA結合蛋白的活性，導致DNA雙鏈斷裂，阻斷細胞周期，從而導致腫瘤細胞凋亡。MLPS特征是染色體易位t（12；16）（q13；p11），產生FUS-CHOP融合基因，為曲貝替定的主要靶點之一。曲貝替定可以結合并抑制FUSDDIT3融合蛋白，抑制腫瘤細胞生長。一項MLPS臨床試驗結果顯示，接受曲貝替定和達卡巴嗪治療患者的中位PFS分別為5.6個月、1.5個月，客觀緩解率分別為9.9%、6.9%。表明曲貝替定對不可切除或轉移性脂肪肉瘤的治療效果較好，其中對MLPS的療效尤為顯著。2015年10月23日，FDA批準曲貝替定用于已經接受化療的晚期或轉移性軟組織肉瘤患者的治療。

3.3 成纖維細胞生長因子受體底物 2（fibroblast growth factor recptor substrate 2，FRS 2）

FRS2基因位于12q13-15，是成纖維細胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptor，FGFR）途徑中的關鍵轉導蛋白，通過與FGFR磷酸酪氨酸結構域結合，激活下游信號轉導級聯反應，如促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）/細胞外信號調節激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）和磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）/蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）/雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin kinase，MTOR）等。一項研究在57例脂肪肉瘤患者的脂肪肉瘤細胞中均發現了FRS2的擴增，且在19個WDLPS標本中發現了FRS2 mRNA的轉錄上調，而在脂肪瘤或正常脂肪細胞中未發現該變化。Jing等研究發現，92.1%的WDLPS中存在FRS2擴增，且腹膜后脂肪肉瘤FRS2的擴增率明顯高于四肢。因此，FRS2信號轉導通路可能為未來治療脂肪肉瘤的潛在靶點。

3.4 胰島素樣生長因子Ⅰ受體（insulin-like growth factor-I receptor ，IGF-Ⅰ R）

MLPS比WDLPS/DDLPS對化療和放療更為敏感，但分子靶向治療的方法仍缺乏。90%以上的MLPS為t（12；16）（q13；p11）易位，FUS-DDIT3融合蛋白在MLPS的發生發展中發揮重要作用。一項FUS-DDIT3融合蛋白在IGF-ⅠR/PI3K/AKT信號通路轉導中的作用研究結果顯示，IGF-ⅠR/PI3K/AKT信號通路的表達及磷酸化水平升高，與胰島素樣生長因子2（insulin-like growth factor 2，IGF2）的轉錄誘導相關，同時，敲除MLPS中的FUS-DDIT3融合基因時，IGF2 mRNA的表達下調，且相關的IGF-ⅠR/PI3K/AKT信號通路失活。因此，該研究證實，IGF-ⅠR/PI3K/AKT信號通路在MLPS發生發展中具有重要作用。通過小分子抑制劑阻斷IGF-ⅠR介導的信號通路可能成為晚期MLPS的有效治療方法，IGF-ⅠR/PI3K/AKT信號通路也可能成為MLPS治療的特異性治療靶點。

3.5 單純皰疹病毒胸苷激酶（herpes simplex virus thymidine kinase ，HSV-TK）

間充質干細胞具有向腫瘤細胞遷移的特性，成為將靶向藥物運送至殘留腫瘤或轉移性腫瘤組織的載體。一項研究發現，間充質干細胞表達的HSV-TK可通過提高抗病毒藥物——更昔洛韋對腫瘤細胞的殺傷敏感性和毒性，誘導DDLPS細胞凋亡作為DDLPS治療的新方法，該研究結果顯示，HSV-TK可明顯減少DDLPS的局部復發風險，延長復發性DDLPS患者的OS。此外，該研究通過DDLPS的局部復發和轉移的鼠模型實驗證實，間充質干細胞通過分泌腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體（tumor necrosis factor related apoptosis-inducing ligand，TRAIL）在未分化PLPS中發揮抗腫瘤細胞轉移的作用。因此，表達HSV-TK的間充質干細胞不僅可以降低術后局部復發率，還可以減少晚期腫瘤轉移的風險，可能成為未來治療的選擇。

3.6 氧化固醇結合蛋白（oxysterol binding protein，OSBP）

OSBP及相關蛋白ORP具有轉運和調節固醇和磷脂的代謝作用。甾體糖苷具有非常強的抗腫瘤活性，可抑制高度惡性的脂肪肉瘤細胞的生長。由于甾體糖苷可以抑制脂肪細胞中OSBP的表達，表明OSBP可能參與了脂肪肉瘤細胞的生長。有研究發現，體外敲除脂肪細胞的OSBP后，腫瘤細胞的生長和AKT的磷酸化均受到明顯抑制，使AKT介導腫瘤細胞轉移和細胞黏附過程也被抑制。此外，還有研究發現，甾體糖苷會以濃度依賴的方式來誘導脂肪肉瘤細胞凋亡。由此可見，甾體糖苷的主要作用是誘導脂肪肉瘤細胞中OSBP的降解，抑制AKT的磷酸化，從而抑制腫瘤細胞生長，未來可能作為晚期脂肪肉瘤的治療新靶標。

綜上所述，目前關于脂肪肉瘤靶向治療的研究多以體內或體外模型為主的臨床前研究，研究結果與未來的臨床療效可能會有很大差別，且除聯合靶向MDM2/CDK4治療的研究外，其余研究多以單藥治療為主，關于藥物聯合應用的研究還很少。對于脂肪肉瘤的發生發展，僅目前了解的靶向基因及各種激活途徑是遠遠不夠的，未來通過不斷了解脂肪肉瘤的生物學及細胞遺傳學知識，發現越來越多的脂肪肉瘤致病機制、新靶點、靶向藥物的聯合應用以及免疫治療方法等，是尋求脂肪肉瘤新型治療方法及管理策略的有效途徑。