以發作性運動障礙和感覺障礙為主要表現的成人苯丙酮尿癥1例報告

汪 燕， 劉 晨， 張國榮， 王玉忠， 馮勛剛

苯丙酮尿癥(phenylketonuria，PKU)是一種常見的遺傳代謝性疾病，患者由于缺乏苯丙氨酸羥化酶(phenylalanine hydroxylase，PAH)或輔酶四氫生物蝶呤，導致體內酪氨酸濃度降低和苯丙氨酸沉積，其常見的表現為鼠臭味尿液、毛發黃、智力低下、癲癇發作等。PKU多見于兒童患者，成人PKU報道少見且臨床特征不典型，這給成人PKU的診斷和治療造成很大的困難[1，2]。本文報道1例表現為發作性運動障礙和感覺障礙的成人PKU，并結合相關文獻探討該病的發病機制及臨床特點，旨在提高神經內科醫生對成人PKU的認識。

1 臨床資料

患者，男，18歲，因“左上肢抖動半年，麻木1月余”入住我科。既往無心腦血管病、癲癇病史，無高蛋白攝入史。家中獨子，父母均體健。患者半年前無明顯誘因出現左上肢抖動，多于持物時發作，每次持續約10 min，休息后可緩解，發作頻率逐漸增加，未診治。1月余前出現左上肢麻木，自訴酸痛。入院查體：體溫36.9℃，脈搏89次/min，呼吸20次/min，血壓123/69 mmHg，頭顱及毛發未見異常，心肺腹無異常。神志清，精神可，言語流利，定向力及記憶力正常，智力發育正常，顱神經查體無陽性體征，四肢肌力、肌張力正常，無肌肉萎縮，四肢腱反射正常，左上肢痛覺減低，深感覺、共濟實驗無異常，雙側巴賓斯基征陰性，腦膜刺激征陰性。輔助檢查：血常規、電解質、肝腎功能、甲狀腺功能、風濕免疫相關檢查均正常，血清同型半胱氨酸39.1 μmol/L。顱腦MR平掃：雙側側腦室周圍可見條片狀T2WI、DWI高信號影，考慮急性脫髓鞘改變(見圖1)，行釓噴酸葡甲胺增強掃描后未見病灶強化；顱腦MRA、MRS及頸椎MRI平掃均未見異常；四肢神經傳導速度示四肢神經傳導正常，體感誘發電位提示中樞病變。初步診斷：顱內異常信號原因待查，脫髓鞘腦病？為進一步明確是否為免疫介導的中樞神經系統脫髓鞘疾病，完善腰穿檢查提示：腦壓109 mmH2O；腦脊液蛋白0.45 g/L，腦脊液免疫球蛋白A 6.61mg/L，較正常值偏高；腦脊液常規、真菌涂片、一般細菌涂片、抗酸桿菌涂片及墨汁染色均正常；腦脊液-IgG寡克隆區帶陰性。患者為青年男性，血清同型半胱氨酸升高，不能排除遺傳代謝性疾病，予以完善血氨基酸串聯質譜篩查提示：苯丙氨酸、苯丙氨酸/酪氨酸濃度比值增高，谷氨酰胺、谷氨酰胺/瓜氨酸、蛋氨酸/苯丙氨酸、纈氨酸/苯丙氨酸降低；尿串聯質譜篩查發現苯丙氨酸和苯丙氨酸代謝產物中苯乙酸、扁桃酸鹽及2-羥基苯乙酸的尿排泄量超出正常濃度范圍，其他代謝產物無異常。基因檢測顯示PAH基因發現外顯子7中c.722G>A、c.728G>A的雜合核苷酸變異，均可導致其編碼的PAH功能受到影響；其父親的第7外顯子也發現c.728G>A的雜合變異，但是第722號核苷酸未發現變異，其母親因個人原因未能行基因檢測。結合患者病史、體征及輔助檢查，患者診斷明確：(1)苯丙酮尿癥；(2)高同型半胱氨酸血癥。囑患者低苯丙氨酸飲食，給予維生素B12、葉酸降低同型半胱氨酸治療并出院隨訪。半年后患者門診復診，未再出現肢體抖動及感覺異常，復查血清同型半胱氨酸降至正常。

圖1 顱腦MR平掃顯示雙側側腦室周圍見條片狀T2WI稍高信號影(A、B)、DWI呈高信號(C、D)，考慮急性脫髓鞘改變(箭頭所示)

2 討 論

PKU是一種常染色體隱性遺傳病，最常見的原因是編碼PAH的基因發生突變，該基因定位于12號染色體長臂；目前認為PAH基因突變多達1100余種，大部分突變位于外顯子5至外顯子12之間，其中編碼PAH蛋白核心功能區的外顯子7突變約占25%；不同地區PAH基因突變位點各不相同，在中國以第7外顯子中 c.728G>A突變率最高[3，4]。成人PKU在臨床上非常少見，以往報道的成人PKU患者多表現為智力減退、鼠臭味尿液、癲癇、失語等癥狀，其臨床表型重且預后差。本例患者與此并不相同，患者自幼智力與同齡人相比無明顯差異，無鼠臭味尿液及毛發色澤改變，成年后僅表現為發作性運動伴感覺障礙，癥狀輕微，病史長達6個月，與大多數PKU患者表現不符。研究表明，PKU患者的臨床表型及嚴重程度受基因型和自身代謝水平的影響，其中基因型起主導作用[5，6]。本例患者PAH基因檢測示第7外顯子c.722、c.728雜合變異，分別導致PAH的第241號氨基酸由精氨酸變為組氨酸、第243號精氨酸變為谷氨酰胺，為雙重雜合錯義突變，其致病性均已見文獻報道[7，8]。這與國外報道的成人PKU突變位點不同，但符合中國的PKU常見的突變類型。臨床研究表明，當存在雙重突變時，疾病嚴重程度一般取決于相對較輕的基因突變，并且與單一純合突變相比，嚴重程度相似的兩種突變可能會產生更輕微的表型[9]，這或許能解釋該患者存在兩種基因突變，但是其臨床表型輕微。同時，苯丙氨酸攝取能力和自身代謝動力學的個體間差異也是導致不同臨床表型的原因。血清及大腦中增高的苯丙氨酸與運動障礙的發生密切相關，苯丙氨酸會競爭性抑制酪氨酸、色氨酸等中性氨基酸在血腦屏障間的傳遞，影響腦內單胺神經遞質如多巴、5-羥色胺等合成，遞質間平衡失調造成乙酰膽堿系統相對亢進[10，11]，從而導致該患者出現肢體抖動。隨著病程的進展，患者出現麻木、酸痛感，結合肌電圖結果分析，可能與大腦白質中感覺神經纖維髓鞘損傷有關。需要特別注意的是本例患者伴有高同型半胱氨酸血癥，該患者基因檢測并未發現同型半胱氨酸代謝相關酶基因異常，臨床研究表明大約有30%的PKU伴有亞臨床維生素B12缺乏癥，而維生素B12對同型半胱氨酸代謝至關重要，因此我們猜測同型半胱氨酸增高可能是由于體內氨基酸代謝障礙及營養紊亂如缺乏維生素B12、葉酸等所致[12，13]。Wang等[14]曾報道過1例成人PKU合并高同型半胱氨酸血癥，提出兩種代謝紊亂是相互影響的，每一種都有可能誘發或惡化另一種代謝紊亂的表現，因此積極控制同型半胱氨酸的水平對于治療PKU具有關鍵的作用。

本例患者顱腦MR表現為顱內對稱性腦白質異常信號影，需要注意與中樞神經系統脫髓鞘疾病如多發性硬化、遺傳性腎上腺腦白質發育不良等相關疾病鑒別[15]。該患者表現為發作性癥狀，但是癥狀持續時間及緩解時間與多發性硬化均不相符，顱內異常信號呈對稱性且無腦干、小腦、脊髓等其它損害，并且結合腦脊液檢查、基因檢測結果分析可加以鑒別。普遍認為，PKU的腦白質損害是永久性脫髓鞘或髓鞘化延遲，但Bick等[16]認為是可逆性髓鞘結構改變，即髓鞘的改變可經過治療后恢復的，目前這兩種說法仍存在爭議。因此，針對于PKU患者，定期復查影像學檢查是非常有必要的，然而本例患者隨訪時因個人原因拒絕復查顱腦MR。

歐洲PKU診斷和治療指南認為飲食療法最佳狀態是維持血液中苯丙氨酸濃度在120～360 μm范圍之內[17]，因此部分PKU患者可以不需要飲食治療。本例患者血清苯丙氨酸濃度為216.97 μm，歸類于輕度高苯丙氨酸血癥[18]，但是該患者的臨床癥狀逐漸進展，且合并同型半胱氨酸血癥，在治療上，我們積極給予低苯丙氨酸飲食、葉酸、維生素B12等治療后患者癥狀明顯緩解。值得注意的是，PKU患者長期飲食控制有利于改善神經系統癥狀，但常導致患者體內維生素、礦物質等營養物質缺乏及引起心理或神經精神障礙，影響機體的生長發育，因此在低苯丙氨酸飲食過程中應注意補充所缺乏的營養物質，同時需優化心理健康[19]。

PKU是可治的遺傳病之一，早期診斷、早期治療是改善預后的關鍵。成人PKU患者臨床癥狀表現不典型，尤其出現中樞神經系統損害時與脫髓鞘疾病較難區分，需結合串聯質譜法、尿蝶呤譜分析以及基因檢測等試驗進一步明確診斷及分型[20]。該病例報道旨在提高神經科醫師對PKU的認識，臨床上如有不明原因的運動、感覺障礙且合并對稱性腦白質損害時應該考慮到PKU的可能，應盡早完善相關檢查、及時治療，從而改善患者預后。