葉酸、維生素E聯合硫酸鎂治療妊娠期高血壓療效及對患者血管內皮功能、Th1/Th2細胞水平的影響

陳園園，王利平

(長安醫院婦產科,陜西 西安710016)

妊娠期高血壓屬臨床常見妊娠期并發癥，與多種因素共同作用有關，多發于妊娠24周后，發病率約為9.5%[1]，除血壓異常升高外，患者還可出現身體浮腫、尿蛋白等癥狀，需及時予以有效控制，維護母嬰安全[2]。在常規對癥治療基礎上聯合應用硫酸鎂是現階段臨床治療妊娠期高血壓患者主要方案，可一定程度降低血壓、緩解病情，但孕婦屬特殊群體，用藥劑量要求嚴格，且存在較大個體差異，部分患者經規范化治療后仍無法取得理想效果[3]。近年來學者研究發現，葉酸、維生素E在妊娠期高血壓發生、進展中具有重要作用[4]，可能為防治該病的重點途徑。本研究將長安醫院210例妊娠期高血壓患者作為研究對象，旨在探討葉酸、維生素E聯合硫酸鎂治療的療效及對其血管內皮功能及Th1/Th2細胞水平的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月至2019年12月長安醫院妊娠期高血壓患者210例為研究對象進行前瞻性隨機對照研究，以隨機數字表分為聯合組(n=105)、對照組(n=105)。兩組年齡、孕周、體重指數(BMI)、孕次、經產史、既往葉酸補充情況等基礎資料均衡可比(均P>0.05)，見表1。且本研究征得我院倫理委員會審核批準。診斷標準：符合妊娠期高血壓診斷標準[5]：同手臂2次及以上血壓測量結果顯示收縮壓(SBP)≥140 mmHg和(或)舒張壓(DBP)≥90 mmHg。病例納入標準：符合上述診斷標準，且經臨床表現、體征、血壓測量等綜合檢查確診；B超檢查顯示均為單胎頭位妊娠，且胎兒發育正常；患者認知、溝通能力、精神正常，依從性良好，可有效配合臨床治療及檢查；臨床資料完整；患者及其家屬均知情本研究并簽署同意書。排除標準：合并妊娠期糖尿病、妊娠期肝內膽汁瘀積癥等其他妊娠期并發癥；原發性高血壓或妊娠前即存在高血壓病史；對本研究所用藥物存在使用禁忌證；心、肝、腎等重要器官功能障礙；惡性腫瘤；合并嚴重感染性、過敏性、自身免疫性疾病；代謝障礙性疾病。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法 均予以吸氧、解痙、擴容、利尿、鎮靜等常規對癥治療，同時口服硝苯地平(批準文號J20040031)30 mg/d；調整為低鈉飲食，治療期間注意臥床休息，保持充足睡眠及情緒穩定，注意監測母胎情況。①對照組：予以硫酸鎂(國藥準字H20023385，規格10 ml∶2.5 g)：將60 ml硫酸鎂加至500 ml 5%葡萄糖溶液中靜脈滴注，滴注速率控制為1 g/h。②聯合組：予以葉酸(國藥準字H11020317，規格0.4 mg)、維生素E(國藥準字H20003539，規格100 mg)輔助硫酸鎂：硫酸鎂用法用量同對照組；同時口服葉酸0.4 mg/d，口服維生素E 100 mg/d。兩組均治療2周。

1.3 觀察指標 ①療效：分為顯效、有效、無效。顯效：身體浮腫等各項臨床癥狀基本消失，血壓水平恢復正常，未出現不良妊娠結局；有效：各項臨床癥狀明顯改善，血壓水平降低，妊娠結局良好；無效：未達上述標準或病情加重，出現早產等嚴重不良妊娠結局。總有效率=(顯效+有效)例數/總例數×100%。②兩組治療前后DBP、SBP、24 h尿蛋白定量：血壓測量均于上午8:00～10:00進行，患者靜息約15 min后，采用標準校正后的臺式水銀血壓測量計連續測量右上臂血壓3次，取3次平均值；并采集患者晨尿標本作尿常規檢查，測定24 h尿蛋白定量。③兩組治療前后血清血管內皮功能指標：采集晨空腹肘外周靜脈血約6 ml，常規離心后分離血清，分為2份，其中1份采用全自動生化分析儀(美國德靈，RxL2Max型)以放射免疫法測定內皮素-1(ET-1)水平，以硝酸還原酶法測定一氧化氮(NO)水平。④兩組治療前后氧化應激指標：測定血管內皮功能的同時，以酶聯免疫吸附法測定丙二醛(MDA)、髓過氧化物酶(MPO)、缺血修飾白蛋白(IMA)水平。⑤兩組治療前后Th1/Th2細胞水平：取另1份血清，采用流式細胞儀(貝克曼庫爾特，DxFLEX)測定Th1、Th2細胞水平，計算Th1/Th2。⑥治療后進行隨訪，直至分娩，統計比較兩組妊娠結局。

2 結 果

2.1 兩組療效比較 經治療聯合組總有效率高于對照組(χ2=14.747，P<0.01)，見表2。

表2 兩組療效比較[例(%)]

2.2 兩組DBP、SBP、24 h尿蛋白定量比較 兩組治療前DBP、SBP、24 h尿蛋白定量水平組間比較差異無統計學意義(均P>0.05)；兩組治療后DBP、SBP水平、24 h尿蛋白定量較治療前降低，且聯合組低于對照組(均P<0.05)。見表3。

表3 兩組DBP、SBP、24 h尿蛋白定量比較

2.3 兩組血清內皮功能指標比較 兩組治療前血清NO、ET-1水平相比，差異無統計學意義(均P>0.05)；兩組治療后血清NO水平較治療前提高，且聯合組高于對照組，ET-1水平較治療前下降，且聯合組低于對照組(均P<0.05)。見表4。

表4 兩組血清內皮功能指標比較

2.4 兩組血清氧化應激指標比較 兩組治療前血清MDA、MPO、IMA水平相比，差異無統計學意義(均P>0.05)；兩組治療后血清MDA、MPO、IMA水平較治療前降低，且聯合組低于對照組(均P<0.05)。見表5。

表5 兩組血清氧化應激指標比較

2.5 兩組血清Th1/Th2細胞水平比較 兩組治療前血清Th1、Th2細胞水平相比，差異無統計學意義(均P>0.05)；兩組治療后血清Th1、Th1/Th2水平較治療前下降，且聯合組低于對照組，Th2水平較治療前提高，且聯合組高于對照組(均P<0.05)。見表6。

表6 兩組血清Th1/Th2細胞比較

2.6 兩組妊娠結局比較 隨訪至分娩，無脫落病例。兩組產后出血發生率相比，差異無統計學意義(P>0.05)；聯合組剖宮產、早產、胎兒宮內窘迫、新生兒低體重、新生兒窒息發生率均低于對照組(均P<0.05)。見表7。

表7 兩組妊娠結局比較[例(%)]

3 討 論

妊娠期高血壓是影響妊娠結局重要危險因素[6]，其發病機制較為復雜，多與孕前肥胖、免疫、遺傳、子宮-胎盤缺血等因素相關[7]，嚴重時還可導致患者出現全身血管痙攣，甚至引發昏迷、休克，進而對母嬰安全構成嚴重威脅[8]。

在飲食、生活習慣干預、針對性鎮靜、擴容基礎上及時實施科學有效治療方案控制病情持續發展，減輕病理損傷是改善分娩環境及妊娠結局的關鍵。既往臨床研究發現，與正常孕婦比較，妊娠期高血患者體內葉酸及維生素E含量明顯不足，可通過氧化應激、炎癥反應、細胞凋亡等途徑引起血管異常[9]；此外在高血壓發病發展過程中，脂質代謝障礙也可對血管狀態造成一定影響[10]。為明確補充葉酸、維生素E在妊娠期高血壓輔助治療中的作用，本研究采用葉酸、維生素E、硫酸鎂聯合方案實施治療。其中硫酸鎂屬鈣拮抗劑，具有良好解痙作用，進入機體后，可對運動神經乙酰膽堿釋放產生抑制作用，干擾神經肌結節突觸，阻斷神經肌肉連接處傳導作用，進而緩解骨骼肌收縮反應，同時調節血管內外離子交換，達到降低血壓目的[11-12]。葉酸屬機體一碳單位重要來源，是組織細胞生長發育所必需物質，主要參與核酸合成及氨基酸代謝[13]，既往臨床應用發現，孕期補充葉酸可提高機體抗氧化能力，增強血管內皮細胞功能[14]。維生素E屬脂溶性天然抗氧化劑，具有清除機體氧自由基、抑制脂質過氧化、調節磷脂代謝等作用，可有效避免脂質代謝物在血管壁上累積，改善機體代謝紊亂癥狀，減輕內皮細胞損傷[15-16]。潘苗等[17]研究發現，維生素E輔助硫酸鎂、硝苯地平與酚妥拉明三聯法治療妊娠期高血壓具有顯著療效，可有效控制病情進展，抑制巨噬細胞趨化，減輕血管炎癥反應。本研究結果中，聯合組總有效率高于對照組，妊娠結局優于對照組，治療后DBP、SBP水平、24 h尿蛋白定量均低于對照組，由此可見，在硫酸鎂等常規治療基礎上聯合補充葉酸、維生素E治療臨床療效顯著，在控制血壓、改善妊娠結局方面均有積極作用。

血管內皮功能損傷是妊娠期高血壓重要病理特征，可引起血管痙攣、腎小球功能損傷等[18]，NO、ET-1均是反映血管內皮功能的標志分子，其中NO是機體中具有良好血管舒張作用的物質，而ET-1具有較強收縮血管活性，可在內皮功能損傷過程中大量釋放進入血液循環，引起血管痙攣[19]。同時，妊娠期高血壓患者血管內皮功能損傷的發生與機體氧化應激反應也存在相互作用，內皮功能損傷所引起的血管痙攣可減少胎盤血流灌注，使其處于缺血狀態，進而刺激氧化應激產物及氧自由基生成，加重內皮損傷及血管痙攣[20]。MDA是脂質、蛋白質與自由基氧化反應生成的產物，MPO屬催化酶，可參與機體氧化反應及相關缺氧修飾，而IMA是白蛋白氮末端缺血缺氧條件下經修飾、加工后的產物，三者均是反映機體氧化應激程度的重要標志分子[21]。為明確葉酸、維生素E輔助硫酸鎂方案控制血壓、改善妊娠結局的相關機制，本研究就血管內皮功能、氧化應激、Th1/Th2細胞表達3個方面實施進一步分析，結果顯示，該方案在緩解機體氧化應激狀態、抑制血管內皮損傷、調節Th1/Th2細胞平衡方面均有顯著作用。由此推測，葉酸、維生素E輔助治療可通過增強機體抗氧化能力緩解氧化應激反應，減少自由基生成，對血管產生保護作用，增強其順應性及內皮功能，緩解血管痙攣狀態，促進血壓水平降低，同時抑制Th0細胞向Th1細胞分化，糾正Th1/Th2狀態，恢復母體、胎兒間免疫動態平衡，進而改善新生兒及母體結局。本研究葉酸用量參考了備孕及孕早期婦女預防巨幼紅細胞性貧血、神經管畸形劑量，后期可針對不同劑量葉酸對妊娠期高血壓患者血壓值的影響實施進一步探究，在保證治療安全性的前提下，明確最佳治療劑量。

綜上可知，葉酸、維生素E輔助硫酸鎂治療妊娠期高血壓臨床療效顯著，在控制血壓、減輕機體損傷、改善妊娠結局、緩解機體氧化應激狀態、抑制血管內皮損傷、調節Th1/Th2細胞平衡等方面均有顯著作用，可提高整體治療效果。