結直腸癌中錯配修復蛋白的表達及臨床意義

王青兵 王雁軍 張勇 沈志玲 王文龍 郭志朋 肖建安

河南科技大學第四附屬醫院（安陽市腫瘤醫院） 安陽 455000

結直腸癌（colorectal cancer，CRC）是常見的消化道惡性腫瘤之一，我國國家癌癥中心2019年公布全國癌癥統計數據表明，其發病率和病死率分別位列第3和第5［1］。研究表明，約35%的CRC與基因遺傳有關［2］，其中有一種被稱作DNA錯配修復（mismatch repair，MMR）的遺傳基因被發現與多種惡性腫瘤的發生、發展有關，如子宮內膜癌、乳腺癌、尿路上皮癌及CRC等［3-4］。為探討MMR在CRC中的表達情況及其臨床意義，我們回顧性分析了2015-06—2017-01間我院的部分結直腸癌患者MMR蛋白的表達情況及臨床和病理資料，報告如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2016-01—2017-05間我院收治的287例結直腸癌患者的臨床資料。男196例，女91例；年齡24～85歲，平均66.8歲。結腸癌102例，直腸癌185例。病理類型：高分化腺癌64例，中分化腺癌131例，低分化腺癌62例，黏液及印戒細胞癌30例。病理分期：I期28例，Ⅱ期117例，Ⅲ期123例，Ⅳ期19例。術后行輔助治療216例（化療方案單藥口服卡培他濱片、Xelox及FOLFOX4方案），未行輔助治療71例。按病理結果中MMR蛋白的表達情況分為缺失組（different mismatch repair，dMMR，即一種或多種MMR蛋白表達缺失。42例）和正常組（proficientmismatch repair，pMMR，即MMR蛋白表達正常，無MMR蛋白表達缺失。245例），所有病例均經病理組織學確診，均有MMR免疫組化檢測結果且臨床資料完整。剔除失訪或臨床資料不全患者。2組患者基線資料差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法所有患者標本均經本院病理科取材行免疫組織化學檢測，病理分期按第8版AJCC分期標準進行病理分期。隨訪由我院專職隨訪中心人員采用書信、電話等形式進行，無失訪病例。統計并比較2組患者年齡、性別、組織分化程度、病理分期、病變位置、Ki-67指數、CEA、術后輔助化療，以及術后3 a生存率。

1.3 統計學分析數據采用SPSS 20.0統計學軟件進行分析。計量資料用均數±標準差（±s）表示，2組間的比較采用t檢驗；計數資料采用n（%）表示，組間比較采用卡方檢驗或校正卡方檢驗。檢驗水準α＝0.05。

2 結果

本研究納入的287例結直腸癌中，dMMR蛋白表達的共42例（14.6%），其中右半結腸為16例（33.3%）、直腸癌21例（11.4%）、乙狀結腸及左半結腸共5例（9.3%），其余均為pMMR。dMMR表達在腫瘤位置之間的差異有統計學意義（P＜0.05）。臨床病理特征方面，中、晚期患者中dMMR蛋白表達率（19.0%）高于早期患者（10.3%），分化程度較差患者dMMR表達率（20.7%）高于分化程度較好的患者（11.8%），差異均有統計學意義（P＜0.05）。2組患者的年齡、性別、Ki-67指數、CEA、術后輔助化療及術后3 a生存率的差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 2組臨床及病理資料比較

3 討論

結直腸癌發病率、病死率在我國全部惡性腫瘤中均位居前列。數據表明部分結直腸癌與遺傳密切相關。其中MMR被證明參與多種惡性腫瘤的發生發展，尤其近幾年隨著免疫治療的興起，多項臨床試驗已取得良好的療效。NCCN指南也已推薦免疫治療作為dMMR轉移性結直腸癌的二線或三線藥物選擇，所以關于結直腸癌伴dMMR的治療已經越來越成為目前腫瘤研究關注的熱點。

結直腸癌DNA錯配修復基因缺陷主要有兩種方法來篩查，一種是免疫組化檢測MMR基因相關蛋白的表達，另一種是PCR（或NGS）檢測多個微衛星位點以判斷有否微衛星不穩定（microsatellite instability，MSI）。研究表明兩種方法的一致性高，但前者更為經濟簡捷［5］，故臨床開展較廣泛。

本研究應用免疫組化方法檢測287例結直腸癌中MMR蛋白的表達情況，結果發現，dMMR在結直腸癌中的發生率約為14.6%。其中右半結腸癌中dMMR所占比例較高，約為33.3%；直腸癌中dMMR發生率其次，約占11.4%；乙狀結腸及左半結腸的發生率較低，約為9.3%。不同腫瘤位置之dMMR表達的差異有統計學意義，與國內研究結果相似［6］。說明左右半腸癌的發生、發展在基因方面存在不同，詳細機制仍需進一步研究。臨床病理特征方面的比較結果表明，缺失組結直腸癌和正常組結直腸癌患者在分化程度、病理分期方面存在統計學方面的差異，表明dMMR與腫瘤的惡性程度和侵襲能力相關。

2組患者中dMMR及pMMR中病理分期構成比及術后輔助化療比例之間的差異無統計學意義，術后3 a生存率的差異也無統計學意義，這與常規研究結果不一致。考慮可能與樣本量較少導致統計結果出現偏移有關，但也不除外缺失組患者對輔助治療包括靶向治療、化療及免疫治療敏感從而提高療效有關［7］。具體機制仍待進一步研究證實。

dMMR的CRC患者具有相對較差的臨床病理特征，在右半結腸腫瘤中發生比例較高，且分化程度較差、病理分期較晚。隨著精準醫療概念的提出及基因檢測在臨床中的廣泛應用，MMR在CRC中的作用被越來越多的研究所驗證［8-9］，但如何利用MMR獨特的生物學行為給患者提供個體化的治療方案仍需大樣本、多中心、前瞻性的研究。相信隨著對MMR的深入研究和認識，將會使更多的患者獲益。