磁共振紋理分析技術在子宮惡性腫瘤中的應用進展

袁敏 綜述 周婷婷，田為中 審校

紋理分析(texture analysis，TA)作為影像組學的重要組成部分，是通過不同軟件對相應圖像進行后處理得到揭示組織內部性質特征參數的技術[1]。目前大量研究表明，生物學異質性與影像紋理異質性在惡性腫瘤中具有一定的相關性[2]。因此TA可作為量化不同組織異質性的工具，在腫瘤良惡性鑒別、病理特征、分期分級及預后等方面展現出不同的應用價值[3-4]。隨著子宮惡性腫瘤(宮頸癌、子宮內膜癌、子宮肉瘤等)發生率逐年上升，女性對自身健康的重視逐步加深。磁共振檢查憑借無輻射、方便復查的優點，并且具有多方位、多參數及良好的軟組織分辨率的成像特點，成為目前最直接、最主要的影像檢查方法[5-6]。磁共振紋理分析(magnetic resonance texture analysis，MRTA)則是基于不同序列圖像進行處理分析，提供更精準和豐富的紋理信息用以輔助醫療，其在子宮惡性腫瘤發生發展過程中的應用受到越來越多的關注。

TA的概念及步驟

紋理被定義為“由緊密交織的元素組成的東西”，具有局部不規則而總體有規律的特性[7]。隨著醫學圖像分析領域的拓展，圖像處理軟件的多元化，數據采集的增加，高通量提取定量紋理特征的過程的越來越成熟，這些過程導致圖像轉換為可開采數據，并隨后分析這些數據以供決策支持[2]。

在2012年，放射組學的概念由荷蘭學者Lambin等[8]提出，同年Kumar等[9]將放射組學的概念進一步細化。而TA作為影像組學特征數據提取中的分支，正是通過后處理軟件檢測圖像像素之間的信號變化、像素灰度值局部特征、變化規律及其分布模式[10]，可對人眼無法捕捉到的圖像信息進行量化分析，并進行定量數據提取，所得到的紋理參數是一種基于圖像的無創的生物學標志。

圖像獲取是進行TA的第一步：多從同一醫院PACS系統采集相同掃描條件下獲取的圖像，半數以上研究獲取自X線、CT、MR、PET/CT的檢查圖像。但不同醫療機構以及不同設備掃描的圖像尚未完全統一，對后續提取參數有所影響[11]。

圖像分割：將所采集圖像導入相應軟件勾畫相應興趣區(region of interest，ROI)。當前主要方法包括手動分割、半自動分割及全自動分割。其中手動分割是目前大多數研究者首選方法，因其精準勾畫，可選擇性避開不需要的壞死、囊變或出血等區域。王戚玲等[12]通過對比人工與機器自動分割，發現機器自動分割對于ROI邊界的勾畫定義模糊，但可重復性高并且相對容易獲取。

統計學分析方法：對于不同研究目的采用不同統計學驗證方法，其中SPSS是最常見用于統計學分析的軟件。目前較常用步驟為：首先對于提取紋理參數預處理，組內進行正態性檢驗；符合正態分布且方差齊性的參數以均值±標準差表示，進行t檢驗，不滿足正態分布的參數以中位數表示，秩和檢驗進行組間比較；對差異有統計學意義的參數值進行Spearman相關性分析，并進行ROC曲線分析其診斷效能。

TA的相關參數

TA提供了一種提取圖像特征的定量和可重復的方法。當前，基于統計、模型、結構和頻譜的分析方法為TA常用的方法[13]，其中基于統計的TA最為常見，取決于相應ROI中的像素值、分布和空間相互關系。所得的影像圖像數據包含以下幾種：

一階紋理特征主要根據ROI的像素灰度分布情況，采用灰度直方圖分析來表示紋理，提供全局信息，通過計算每個灰度強度值的像素數的頻率計數生成，可以導出許多特征參數值：平均值、中位數、百分位數、標準差、一階熵、偏度和峰度等[14]。

二階紋理特征主要分析像素強度值的空間關系或共生關系，常常基于灰度共生矩陣(gray-level co-occurrence matrix，GLCM)及灰度游程矩陣(gray-level run-length matrix，GLRLM)獲得。GLRLM估計具有相似灰度值的像素組之間的空間關系，包括：二階熵、能量、方差和、對比度、均勻性、差異性等；GLRLM用于評估紋理的粗糙度，包括：游程長度增強、短游程增強、灰度不均勻性度量、游程長度不均勻性度量等[15]。

高階紋理特征則是基于鄰域灰度差分矩陣(neighborhood gray-tone difference matrix，NGTDM)等特征，反映多個像素或體素之間的差異和關系[16-17]。其紋理參數復雜多樣，目前在臨床應用中較為少見，會在未來的不斷探索中發掘出巨大潛力。

在國外一篇關于腫瘤異質性分析的系統評價中，數據顯示約58%研究采用一階即直方圖分析法，但由此得到的一階特征缺少反映灰度值空間關系的信息，常需要由更高階特征進行補充[18]。韓哲等[19]的研究中提到2018年國內的研究團隊研究數據表明相比一階紋理特征，二階紋理特征在預測直腸癌對新輔助放化療病理反應更具有優勢，因二階紋理特征更好地反映空間異質性。

TA的可重復性研究現狀

對于促進以精確醫學為目標的放射學研究是臨床必不可少的，因此TA的可重復性研究成為其發展的關鍵步驟。國外最新一項研究[20]納入37位入組患者在2周內接受CT增強掃描，由兩名放射科醫生分割胰腺實質和腫瘤區域。通過計算一致性相關系數用于量化三種不同條件下進行的可重復性分析：①不同放射科醫生，相同CT增強掃描；②相同放射科醫師，不同CT增強掃描；③不同放射科醫生，不同CT增強掃描。得出初步結論，對于兩位放射科醫師而言，胰腺實質和胰腺腫瘤紋理特征及其他影像學特征具有可重復性，但CT掃描條件的變化在更大程度上影響了其可重復性；另外，與胰腺實質相比，可重復的胰腺腫瘤特征較少，可能由于腫瘤邊界不清，圖像分割變異性較大。

MRTA在子宮惡性腫瘤中的應用

1.子宮頸癌

根據2018年全球惡性腫瘤流行病學調查顯示，子宮頸癌在全球女性惡性腫瘤中的發病率及其死亡率均位于第四位[21]。子宮頸癌不同病理類型中最為常見的是鱗狀細胞癌，其次為腺癌，兩者預后的評估存在差異。腺癌早期診斷相對困難，因其發病早期臨床癥狀隱匿，與鱗狀細胞癌相比容易發生淋巴結和遠處轉移，并且對放療的不敏感，生存率較低[22]。

在宮頸癌的良惡鑒別診斷方面，對于無法進行病理活檢的患者，需要一種無創性評估方法。Guan等[23]前瞻性收集了51位均被診斷為鱗狀細胞癌患者基于全病灶ADC圖，畫取病灶及其周圍正常宮頸組織的ROI進行分析，所有二階熵在受試者操作特征(ROC)曲線下的面積(areaundercurve，AUC)均大于一階熵(0.841～0.867 vs. 0.833)，得出不同階級的熵對區分宮頸癌及正常宮頸組織有重要意義，且二階熵參數比一階更有價值。但是各種二階熵(H)：H0、H45、H90、H135和Hmean之間差異沒有統計學意義。

預測宮頸癌病理類型的及組織分化方面，鱗狀細胞癌包含緊密排列的細胞和有限的細胞外空間，相比之下，腺癌表現出固體和液體成分的交替變化。Ciolina等[24]提出均值和偏度與宮頸癌組織學類型密切相關，處理分析納入研究的28例局部晚期宮頸癌(FIGO ⅠB2-ⅢB)患者T2WI圖像后得出：與鱗狀細胞癌相比，腺癌的均值和偏度值更高，在使用平均值≥29和偏度≥0.17時為最佳界限區分兩種組織學類型的敏感度為100%、83%，特異度為81%、86%。可見MRTA應用于T2WI的子宮頸癌圖像超出了常規方法的預測作用。謝元亮等[25]研究表明，基于動態增強圖像的數據生成的最大強化率(maximum relative enhancement，MRE)圖提取的13個紋理特征參數和基于最大強化值(maximum enhancement，ME)圖提取的1個紋理特征在鱗癌與腺癌間的差異有統計學意義。有學者基于DWI分析出4個直方圖特征和28個來自灰度共生矩陣(GLCM)等的高階特征，通過將灰度級轉換為直方圖特征會丟失大量空間信息，而高階特征包含。經分析其中三個特征：長期高灰度級強調(LRHGE)、小區域重點(SZE)、區域百分比(ZP)與腫瘤分化顯著相關，MRTA作為一種特定紋理特性對腫瘤分化有良好的評估效能[26]。

其次MRTA也在宮頸癌預后方面(復發、轉移)有所應用，陳文林等[27]提出宮頸癌患者術后半年早期復發組均數、熵值及偏度高于非早期復發組。另外在淋巴結轉移方面[26]，有學者基于DWI分析出32個紋理特征，直方圖特征的一階紋理參數偏度和峰度在淋巴轉移組更高，盡管N分期對臨床FIGO分期沒有影響，早期疾病中骨盆和主動脈旁淋巴結狀態是重要的獨立預后因素，因此當腫瘤中較高的偏度或峰度可能會促使仔細檢查骨盆和主動脈旁淋巴結是否擴散。以上研究初步表明MRTA對宮頸癌預后有一定預測作用。

對于子宮頸癌放化療療效評價方面：國外一項研究[28]在21名FIGO ⅠB2-ⅣA宮頸癌患者分別在外照射放療之前，放療2周和5周進行MRI掃描檢查并提取直方圖特征，基于ADC圖TA參數中偏度及峰度從治療前到治療后降低，可能與放射治療期間水分子改善，微血管密度增加和治療期間腫瘤細胞減少有關，可量化治療期間腫瘤異質性的時間變化。董立新等[29]應用Mazida軟件對同步放化療宮頸癌患者的DWI及ADC圖像進行紋理特征提取并分析，結果表明DWI圖像中的偏度、和熵、熵、差異熵、差值方差以及ADC圖像中的峰度、熵、對比度、和方差在抗拒組更高。其次通過R軟件建立預測模型，放化療較敏感患者相應的預測概率值≥0.5，放療敏感性較差值<0.5，由此可以指導治療劑量的調整，有助于提供更合理的治療決策。TA為精確的個體化治療提供早期決策支持，但客觀地量化腫瘤異質性與結局的策略尚未得到標準化。

綜上不管是單獨還是聯合多種磁共振檢查序列的MRTA分析在宮頸癌不同應用方面具有初步潛力。

2.子宮內膜癌

子宮內膜癌作為常見的子宮惡性腫瘤，其肌層浸潤的深度與患者5年生存率和淋巴結轉移的患病率相關，但通過手術治療后患者預后良好[30]。傳統上，治療策略和預后基于FIGO的分期和子宮切除術標本確定的組織學亞型和等級[31]。

MRTA在子宮內膜癌的術前評估的應用，Ytre-Hauge等[32]手動在T1增強，T2WI和ADC圖上分別繪制了子宮內膜癌腫瘤的ROI，在軟件分析下得出不同序列的紋理參數，通過ROC曲線分析及logistic回歸等方法得出ADC圖中的熵(ADC_Entropy6)獨立預測深層肌層浸潤(AUC為0.81)，T1增強圖像中高MPP(T1c_MPP4)獨立預測高風險組織學亞型(AUC為0.66)，T1增強圖像中的峰度(T1c_Kurtosis2)在校正MRI測量的腫瘤體積和活檢組織學風險后能獨立預測無復發和無進展生存期。MRTA進一步的完善了術前風險評估，可能最終可以使子宮內膜癌的治療策略更好。另一項對137例子宮內膜癌患者回顧性研究中[33]，探討術前MRI的腫瘤紋理參數是否與已知的預后特征(深肌層浸潤、淋巴血管間隙浸潤和高危組織學亞型)相關，在T2WI、DWI和動態增強以及ADC圖共提取了180個紋理特征，剔除不能幫助診斷、對診斷產生不利影響或與其他特征高度相關的特征參數，并最終取深肌層浸潤的11個特征，淋巴血管間隙浸潤的12個特征和高級別腫瘤的16個特征(用于隨機森林建模)。對>1cm子宮內膜癌病灶，MRTA隨機森林模型評估深肌層浸潤的準確性和三位專科醫生的視覺評估深肌層浸潤程度的效能相仿。對于人眼無法在圖像上檢測到淋巴血管間隙浸潤的存在和腫瘤等級，通過計算深肌層浸潤的ROC曲線下面積及敏感度、特異度、符合率、陽性預測值和陰性預測值，可見MRI衍生的紋理參數來量化的紋理特征具有可準確、無創地診斷這些異常的潛力。

MRTA在子宮內膜癌的免疫組化指標Ki-67相關性的應用方面，田士峰等[34]回顧性分析37例經手術病理證實為子宮內膜癌的患者的ADC圖像直方圖提取的紋理參數，其中能量、慣性矩與其Ki-67表達指數負相關，熵、相關性、逆差距與Ki-67表達指數正相關，通過所得紋理參數可以無創地反映子宮內膜癌腫瘤細胞的增殖活性與惡性程度。

另外，擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)作為一種不同于常規檢查的新型序列，也有學者通過評估整個腫瘤DTI圖像獲得的整個腫瘤直方圖紋理參數，以評估子宮內膜癌的肌層浸潤等特征。但是目前大多數研究有兩個重大局限性：樣本量相對較小和DTI的標準化[35]。

3.子宮肉瘤

子宮肉瘤(uterine leiomyosarcoma，US)惡性程度較高，可起自于子宮平滑肌組織、子宮間質、宮內或宮外組織。其中以子宮平滑肌肉瘤最多見，常與子宮肌瘤的鑒別困難[36]。目前MRTA對子宮肉瘤相關研究較少。

一項回顧性研究納入了術前接受盆腔MRI檢查的78例患者(29例子宮肉瘤，49例平滑肌瘤)。對每位患者的一個病變評估了某些臨床和MRI特征，建立了基于ADC圖分析所得紋理參數的放射模型以預測，基于MRI的放射科醫生的診斷效能達到AUC為0.752，敏感度為58.6%，特異度為91.8%，符合率為79.5%，最佳放射模型達到AUC為0.830，敏感度為76.0%，平均特異度為73.2%，符合率為73.9%，得出最佳放射模型顯示出與經驗豐富的放射科醫生相當的診斷功效[37]。牛淼等[38]收集16 例子宮肉瘤和31例變性子宮肌瘤的研究發現ADC直方圖及TA參數為鑒別子宮肉瘤與變性子宮肌瘤能提供更多的診斷信息，除峰度外，最大值、平均值、標準差、50th、75th、90th、95th、偏度、熵值、能量值、一致性均在鑒別兩者之間差異有統計學意義，其中以熵值的診斷效能最高(AUC為0.94)。MRTA用于鑒別子宮肉瘤與子宮平滑肌瘤是可行的，進一步反映了腫瘤異質性與圖像信息的關聯。

小結與展望

MRTA改變了傳統人為主觀經驗性對子宮惡性腫瘤的診療，將其轉變為對紋理特征分析的分子影像學模式，以減少醫師的主觀因素對各序列診斷效能的制約。其中在子宮頸癌的應用最為成熟，從初步的良惡性鑒別到最終的診療預后中每一步都可以得到較好的應用，接近于一個完整體系，其中熵反應圖像所具有的信息量的度量，表示圖像中紋理的非均勻程度或復雜程度，其應用最為突出。對于子宮內膜癌患者而言，多利用MRTA建立的放射模型或不同序列的紋理參數來預測肌層浸潤，是一種可行的選擇用于術前分析。MRTA在子宮肉瘤中的應用目前研究較少并且集中于與子宮肌瘤鑒別，著重解決此臨床難題，并證實通過MRTA技術可實現。

目前MRTA仍是一項探索性研究，在鑒別以上三類子宮惡性腫瘤中的應用迄今為止尚未提供前沿和可靠的研究。多由于選用于MRTA的磁共振序列多樣未得到統一，并且紋理特征參數的提取在不同設備不同的掃描參數中也不盡相同。此外，所選取樣本數量的參數提取也存在一定的差異，多中心的大數據庫才更具有代表性。

隨著未來技術的完善，MRTA有希望代表影像學生物標志物提供更精細的評估，最終可能會為患者提供更好的量身定制的治療策略，將在子宮惡性腫瘤的臨床診療中打開一個新的局面，并且終將推動現代醫療的發展。