組胺H3 受體在精神分裂癥陰性癥狀和認知功能中的研究進展

呂欽諭（綜述） 陸佳晶 易正輝△（審校）

（1復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院精神醫(yī)學(xué)科 上海 200040；2上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心普通精神科 上海 200030）

精神分裂癥（schizophrenia，SCH）是一種嚴重的精神障礙，臨床主要表現(xiàn)為陽性癥狀（幻覺和妄想）、陰性癥狀（社交退縮、情感淡漠、情感遲鈍、言語貧乏、快感缺失）、認知功能缺損、情感癥狀（焦慮、抑郁等）、敵對攻擊等行為。SCH 的發(fā)病機制與各種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的失調(diào)有關(guān)，包括多巴胺（dopamine，DA）、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）和谷氨酸（glutamic acid，Glu）[1］，同時多巴胺功能亢進[2］及谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受體功能低下[3］被認為是SCH 的主要發(fā)病原因。中腦邊緣系統(tǒng)DA 釋放增加導(dǎo)致D2 受體過度激活引起陽性癥狀，中腦皮層系統(tǒng)DA 釋放減少導(dǎo)致D1 受體過度抑制引起陰性癥狀及認知功能的損害，而DA 功能異常被認為是繼發(fā)于前額葉皮層Glu 功能低下[4-5］。目前用于SCH 的藥物治療側(cè)重于拮抗多巴胺受體，主要是D2 受體，不僅會出現(xiàn)與D2 受體拮抗劑相關(guān)的不良反應(yīng)，如錐體外系癥狀和代謝紊亂（即體重增加）[6］，還會導(dǎo)致陰性癥狀及認知功能損害，而目前缺乏有效針對陰性癥狀和認知功能的藥物[7］。

大腦組胺能系統(tǒng)的作用已經(jīng)基本明確，其中組胺H3 受體（histamine H3 receptor，H3R）主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達，能夠影響多種神經(jīng)遞質(zhì)，是一個重要的藥理靶點。目前已經(jīng)開發(fā)出針對H3R 的多種配體[8-9］。這些配體參與多種疾病的病理生理學(xué)，例如睡眠障礙、阿爾茨海默病、精神分裂癥、注意缺陷多動障礙、代謝綜合征（肥胖）、鼻腔炎癥性疾病（過敏性鼻炎）和疼痛。國外有關(guān)H3R 與SCH的臨床前研究與臨床研究結(jié)果不一，而國內(nèi)罕有相關(guān)研究和綜述，精神科醫(yī)師對于組胺H 受體更多的關(guān)注在抗精神病藥物引起的不良反應(yīng)，而忽略了其調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)和多腦區(qū)的神經(jīng)元活動。因此，本文對組胺能H3R 在SCH 陰性癥狀和認知功能中的研究進展作一綜述，期望帶給國內(nèi)相關(guān)領(lǐng)域研究人員和臨床醫(yī)師更多思考。

組胺和H3R組胺指存在于組織中的胺，由組胺酸脫羧酶合成，其首先在神經(jīng)系統(tǒng)外被發(fā)現(xiàn)。組胺在胃酸分泌、過敏原和炎癥的免疫反應(yīng)等過程中發(fā)揮重要生理作用。20 世紀70年代發(fā)現(xiàn)在哺乳動物大腦中存在一個明確的組胺能神經(jīng)系統(tǒng)[10］。因此組胺不僅是一種炎癥介質(zhì)和生物活性物質(zhì)，更是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)。

組胺在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的生物合成和釋放是由組胺H3R 通過環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）/蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）依賴性途徑調(diào)節(jié)的[11］。 1983年Arrang等[12］通過分析大鼠大腦皮層去極化切片對組胺釋放的抑制作用時發(fā)現(xiàn)了H3R。1987年，R-α-甲基組胺和硫哌酰胺分別作為選擇性H3 受體激動劑和拮抗 劑 證 實 了該受體的存在[13］。 1999年Lovenberg等[14］克隆了人類H3R 基因，該基因編碼445 個氨基酸蛋白。 H3R 分為突觸前自身受體（短亞型的H3R）和異身受體（長亞型的H3R）[15］。突觸前自身受體主要分布于乳頭結(jié)節(jié)核神經(jīng)元的胞體、樹突和軸突上，能抑制突觸囊泡內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的合成和釋放。異身受體主要存在于基底節(jié)、蒼白球、海馬和皮質(zhì)[16］，能調(diào)控與睡眠-覺醒有關(guān)的各種生物胺、乙酰膽堿（acetylcholine，ACH）、GABA、DA、5-HT、去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）和Glu 的釋放[17-19］。與其他神經(jīng)遞質(zhì)不同，組胺的再攝取機制尚不清楚[18］。 在大腦中，組胺的合成局限于結(jié)節(jié)乳頭狀核，從下丘腦結(jié)節(jié)乳頭核發(fā)出的組胺能纖維投射到大腦的很多區(qū)域[20］，包括大腦皮層、海馬、紋狀體、丘腦、藍斑核以及脊髓。腦組織胺不僅調(diào)節(jié)多種穩(wěn)態(tài)功能，如體溫調(diào)節(jié)、液體平衡、能量代謝和應(yīng)激；而且參與許多過程，如晝夜節(jié)律、睡眠-覺醒周期、神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)、水和食物攝入、運動、性行為、注意力、記憶和學(xué)習(xí)，以及神經(jīng)元的高興奮性[18-19］。

H3R 不但調(diào)控組胺神經(jīng)元，也影響腦內(nèi)其他神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽的活動，從而調(diào)節(jié)多腦區(qū)的神經(jīng)元活動，提示大腦的組胺能神經(jīng)元系統(tǒng)可能與其他腦部疾病的精神病性癥狀、情感和認知障礙的病理生理密切相關(guān)。因此，H3R 可以作為包括精神分裂癥在內(nèi)的各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新型藥物治療靶標。

SCH 與H3R 拮抗劑SCH 發(fā)病機制復(fù)雜。經(jīng)典抗精神病藥在治療陽性癥狀和防止精神病復(fù)發(fā)方面效果良好，但不良反應(yīng)明顯，如錐體外系癥狀和遲發(fā)性運動障礙；第二代非經(jīng)典抗精神病藥，極大減少了藥物不良反應(yīng)，但在改善陰性癥狀及認知障礙方面仍效果甚微。因此，迫切需要一種全新的藥物，不僅對SCH 所有癥狀均有效，并且安全性高。H3R 可調(diào)節(jié)對認知功能至關(guān)重要的多種神經(jīng)遞質(zhì)（包括組胺、DA 和ACH 等）的合成和釋放[21］。組胺能神經(jīng)元支配前額葉皮層（prefrontal cortex，PFC）和海馬參與學(xué)習(xí)和記憶過程，H3R 拮抗劑可以增強動物的多個認知域[22］。臨床研究發(fā)現(xiàn)，SCH 患者的腦脊液中N-甲基組增強[23-24］，并在SCH 患者的大腦中觀察 到H3R 的異常表 達[23］。 Jin 等[25］研究也 發(fā)現(xiàn)，H3R 在SCH 患者PFC 的特異性結(jié)合增加。此外，H3R 拮抗劑可以誘導(dǎo)Glu 釋放，而SCH 患者Glu活性低下[26］，H3R 拮抗劑可促使Glu 釋放增加，間接調(diào)節(jié)大腦PFC 的DA 水平。因此，H3R 拮抗劑將成為一種新作用機制的藥物。

H3R 及其拮抗劑與SCH 陰性癥狀有高達52.2% 的SCH 患者伴 有陰性癥 狀[27］。大腦前額 葉皮質(zhì)DA 功能不足是陰性癥狀的主要原因。陰性癥狀包括情感遲鈍、言語貧乏、社會退縮、意志減退、快感缺失，其加重了SCH 患者社會功能和生活質(zhì)量的損害，急需更好的治療手段。臨床前研究中，給予H3R 拮抗劑可以增加老鼠前額葉皮質(zhì)細胞外DA濃度，但不增加紋狀體處DA 濃度，可間接改善陰性癥狀。研究發(fā)現(xiàn)拮抗H3R 會導(dǎo)致組胺水平增加，增強突觸后H1 受體的激活，增強覺醒[28-30］，證明H3R拮抗劑具有促醒特性[31］，另外，組胺在光/暗循環(huán)中起重要作用，組胺水平在清醒期間增加，在睡眠期間下降到基線水平[32-33］。因此，H3R 阻斷后導(dǎo)致組胺神經(jīng)傳遞增強，進而提高日間嗜睡癥患者的覺醒和警惕性[28］。最近發(fā)現(xiàn)DA 的5 個受體亞型均在組胺神經(jīng)元上有明顯表達，而且組胺神經(jīng)元能攝取左旋多巴并用本身的多巴脫羧酶將其脫羧為DA，繼而能通過組胺投射到紋狀體的通路將DA 釋放于紋狀體運動調(diào)控系統(tǒng)[33］。有關(guān)H3R 對陰性癥狀調(diào)節(jié)作用的研究較少，有研究發(fā)表了兩種H3R 拮抗劑的結(jié)果：ABT-288[34］和GSK239512[35］這兩種化合物在抗精神病藥物的輔助作用下對陰性癥狀沒有明顯的效果。目前來看，在為數(shù)不多的研究中，H3R 及拮抗劑對SCH 陰性癥狀的作用在臨床前研究中存有優(yōu)勢，需要進一步開展臨床研究。

H3R 及其拮抗劑與SCH 的認知功能認知缺陷是SCH 的核心癥狀之一，也是原發(fā)性損害。認知功能受損越重，SCH 患者的預(yù)后越差。據(jù)報道，約有80% 的SCH 患者由于認知功能受損無法正常工作[36］。有研究顯示，與SCH 認知功能損害相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)除DA 外，還有組胺能、5-羥色胺能、去甲腎上腺素能、乙酰膽堿能、谷氨酸能和γ-氨基丁酸能神經(jīng)元的參與[37］。對SCH 患者尸腦分析后發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，經(jīng)過藥物治療的患者大腦PFC 的海馬CA2 區(qū)顯示出不同的H3R 結(jié)合，表明H3R 在認知調(diào)節(jié)中起作用。H3R 拮抗劑對SCH 認知缺陷有治療效果[1，38］，可能由于H3R 拮抗劑具有促醒特性，其喚醒效應(yīng)與大腦皮質(zhì)節(jié)律快速結(jié)合，這些節(jié)律與更高的腦功能相關(guān)，如警覺性、注意力和認知[29，32］；也可能與H3R 拮抗劑能增加其他參與認知的神經(jīng)遞質(zhì)的釋放有關(guān)，如前額葉皮質(zhì)中的ACH、前扣帶回皮質(zhì)和海馬[39-40］、前額葉皮質(zhì)和前扣帶回皮質(zhì)中的DA[40-41］及前扣帶回皮質(zhì)中的鳥嘌呤[40］，但是H3R 拮抗劑影響這些神經(jīng)遞質(zhì)釋放的機制比較復(fù)雜。此外，也有研究提示H3R 拮抗劑與參與認知過程的諸多神經(jīng)通路有關(guān)，包括環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）/腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）途徑，磷脂酰肌醇-3- 羥激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB）/叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子O1（forkhead transcription factor，F(xiàn)oxO1）途徑的小膠質(zhì)細胞活化等，但其具體機制需進一步研究與驗證[42-43］。

臨床前研究 一些臨床前研究表明組胺神經(jīng)傳遞在認知過程中起作用。非咪唑類H3R 拮抗劑BF2.649（Pitolisant、Triprolisant）能增加大鼠前額葉皮質(zhì)和海馬微透析液中的ACH 和前額葉皮質(zhì)中的DA[44］，而由伏隔核組成的紋狀體復(fù)合體中DA 濃度沒有增加。因此，Pitolisant 可用于覺醒、記憶缺陷和其他認知障礙[45］。 DL-77是一種結(jié)構(gòu)上與Pitolisant 密切相關(guān)的化合物，它通過在不同記憶階段的作用來提高認知，證明了H3R 對治療改善神經(jīng)精神障礙相關(guān)認知癥狀可能有意義[46］。 JNJ-5207852 能不同程度改善由戊四唑（pentylenetetrazole，PTZ）誘發(fā)的斷奶小鼠記憶障礙[47］；ABT-238 和ABT-288 能提高注意缺陷大鼠和小鼠的認知和空間記憶[41，48］；GSK-189254 和GSK-239512 在許多動物實驗中能夠改善注意力和記憶模型[49-50］；PF-03654746 在阿爾茲海默病識別模型中是 有 效 的[21，45，51］。 CEP-26401（Irdabisant）可 以 提 高老鼠的社交能力短期記憶識別模型[52］，同時提示Irdabisant 在嚙齒動物模型中具有較強的行為效應(yīng)；SAR-110894 逆轉(zhuǎn)了嚙齒動物Y-迷宮試驗中工作記憶的缺失[9］，SAR-110894 在與精神分裂癥相關(guān)的不同認知障礙動物模型中的有效性也得到了證明[53］；ABT-239 和A-431404 可減少氯胺酮與MK-801 引起的大鼠認知功能障礙，比標準抗精神病藥物（如奧氮平或利培酮）有更好的效果[54］。S38093 被發(fā)現(xiàn)能夠誘導(dǎo)對海馬BDNF 中BDNF-Ⅸ、BDNF-Ⅳ和BDNF-Ⅰ轉(zhuǎn)錄本年齡依賴性效應(yīng)的逆轉(zhuǎn)，且慢性S38093 治療能夠顯著改善老年小鼠在情境辨別測試中的表現(xiàn)[55］，與此相類似，S47445 同樣在動物實驗中被證明具有記憶增強作用[56］。Thioperamide 與Betahistine 則被發(fā)現(xiàn)能夠減輕記憶力減退，促進小鼠遺忘記憶的短暫恢復(fù)[57-58］。值得注意的是，低劑量Enerisant（0.03～0.3 mg/kg，p.o.）的使用在小鼠中能夠改善由東莨菪堿導(dǎo)致的認知缺損，但高劑量（3～10 mg/kg，p.o.）則導(dǎo)致促覺醒作用，提示H3R拮抗劑的劑量與作用之間可能存在一定關(guān)聯(lián)[59］。

臨床研究 在一系列的臨床研究中，Pitolisant有較好的療效，在一項改善SCH 相關(guān)的認知障礙的Ⅱ期臨床研究（ClinicalTrials. gov 試驗注冊號：NCT00690274）中，當pitolisant 的劑量為20 mg/d，H3R 拮抗劑顯示出對記憶障礙相關(guān)癥狀具有治療價值，并顯示了該疾病患者的前認知效應(yīng)。一項關(guān)于ABT-288 治療與SCH 相關(guān)的認知障礙有效性的研究表明，SCH 癥狀在整個研究過程中保持穩(wěn)定，然而，與ABT-288（ClinicalTrials.gov 試驗注冊號：NCT01077700）有關(guān)的心理和睡眠不良事件的發(fā)生率增加[34］。GSK239512 評價其在SCH 中的療效和安全性的研究目前也完成了第二階段（ClinicalTrials.gov 試驗注冊號：NCT01009060），發(fā)現(xiàn)只有信息“處理速度”優(yōu)于安慰劑（ES=-0.46），并未有證據(jù)表明該人群中GSK239512 對SCH 認知障礙有整體改善[33］。CEP-26401（Irdabisant）完成了臨床研究的第一階段（ClinicalTrials.gov 試驗注冊號：NCT01903824），該研究涉及健康受試者的認知和睡眠-覺醒適應(yīng)癥的藥動學(xué)和藥效學(xué)，但沒有披露這些研究的臨床結(jié)果[60］。MK-0249 對與SCH 相關(guān)的認知缺陷療效的一項臨床試驗（ClinicalTrials.gov試驗注冊號：NCT00506077）結(jié)果顯示，SCH 患者服用10 mg/d 的MK-0249，4 周后其療效不優(yōu)于安慰劑[61］。

在臨床前的實驗記憶模型中，研究者們觀察到了許多H3R 拮抗劑的臨床前優(yōu)勢，包括它們有改變認知衰退的能力，特別是促覺醒作用，改善短期記憶，提高注意力。然而，到目前為止H3R 拮抗劑的臨床試驗中，對改善SCH 認知缺陷的研究結(jié)論差異較大。即便如此，仍有許多H3R 拮抗劑的藥物正在進行第二和第三階段的臨床研究，很多臨床結(jié)果也并未完全披露。因此，H3R 拮抗劑的未來還是充滿挑戰(zhàn)和期望。

結(jié)語SCH 病理機制復(fù)雜，目前尚無針對陰性癥狀和認知功能特別有效的治療藥物，因此迫切需要尋找新的治療靶點。組胺不僅是一種炎癥介質(zhì)和生物活性物質(zhì)，還是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)。H3R 幾乎完全由中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)細胞和外周神經(jīng)系統(tǒng)表達，組胺能系統(tǒng)對不同的大腦功能（從運動到認知過程）發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用。

雖然目前臨床前研究與臨床研究結(jié)果差異巨大，影響了發(fā)展H3R 的信心，但目前仍然有許多正在進行的臨床試驗來評估這些藥物的效果。隨著研究工具及生物基因工程等革新技術(shù)的逐漸發(fā)展，相信會有部分H3R 及拮抗劑被發(fā)展為治療SCH 的陰性癥狀和認知缺損方面的新藥。未來，通過確定H3R 在幾個神經(jīng)回路不同細胞中的精確表達（如皮質(zhì)-丘腦回路和中腦皮質(zhì)-邊緣回路），將有助于了解組胺能系統(tǒng)參與大腦生物活動的情況（如運動活動的控制、認知和睡眠-覺醒周期）。今后需要更多的臨床研究來評估或證實H3R 配體在精神疾病中的作用。

作者貢獻聲明呂欽諭 文獻調(diào)研，綜述構(gòu)思、撰寫和修訂。陸佳晶 文獻整理，綜述撰寫和修訂。易正輝 寫作指導(dǎo)和修訂。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。