紅細胞分布寬度對老年心力衰竭患者全因死亡的預測價值

王曉旭，葛 平

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院第一分院心內(nèi)科，重慶 400015)

心力衰竭是多種原因導致心臟結構和(或)功能異常改變，使心室充盈和(或)射血功能受損，心排血量不能滿足機體組織代謝需要，以肺循環(huán)、體循環(huán)淤血，器官、組織血液灌注不足為臨床表現(xiàn)的一組臨床綜合征，臨床表現(xiàn)為呼吸困難、疲乏、液體潴留等[1]。心力衰竭是各種心臟疾病的嚴重表現(xiàn)或晚期階段，流行病學調查發(fā)現(xiàn)在發(fā)達國家心力衰竭患病率為1%～2%，但隨年齡增長、70歲以上老年人心力衰竭患病率大于或等于10%[2]。目前我國人口老齡化加劇，截至2015年底，我國大于60歲的老年人口已達2.22億，并且高血壓、冠心病(CHD)等疾病發(fā)病率逐年升高，我國心力衰竭患病率呈上升趨勢，其中80歲以上的人群心力衰竭患病率近12%，其病死率居高不下，其死亡原因依次為左心衰竭、心律失常、心源性猝死等[3]。目前臨床中廣泛使用B型利鈉肽(BNP)或N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)作為生物標志物對心力衰竭患者進行篩查、診斷，病情嚴重程度及預后的評估[4]。

紅細胞分布寬度(RDW)是全血細胞計數(shù)分析時的常規(guī)檢測項目，是血常規(guī)報告中的常規(guī)檢測指標。RDW反映紅細胞體積的異質性，多數(shù)儀器用所測紅細胞體積大小的變異系數(shù)，即RDW-CV表示。臨床主要用于貧血形態(tài)學分類、缺鐵性貧血的診斷及鑒別診斷。而近年發(fā)現(xiàn)除血液系統(tǒng)疾病外，RDW的升高還與心血管疾病，如心力衰竭[5]、心肌梗死[6]及腦卒中[7]等疾病密切相關的。并且研究發(fā)現(xiàn)在慢性心力衰竭患者中RDW升高與其不良臨床預后、全因死亡率密切相關[8-9]。雖然研究報道RDW對心力衰竭患者死亡率的預測價值并不如NT-proBNP[10]，但RDW具有檢測便利、檢測費用低、臨床易獲得等優(yōu)勢，且其與NT-proBNP聯(lián)合時有利于提高對心力衰竭患者的全因死亡率的預測能力[11]，因此本研究將評估在老年心力衰竭患者中RDW對其全因死亡的預測價值，以及進一步探索與NT-proBNP相比及聯(lián)合時對心力衰竭患者全因死亡率的預測價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年1—12月在本院住院治療確診為心力衰竭的178例老年患者。納入標準：(1)年齡均大于65歲；(2)心力衰竭診斷均符合2018《中國心力衰竭診斷和治療指南》；(3)臨床資料齊全，入院當天及第2天完成血常規(guī)等生化檢查。排除標準：(1)合并嚴重感染；(2)存在嚴重肝、腎功能不全；(3)存在惡性腫瘤、自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病。

1.2方法

1.2.1臨床資料收集 收集入選患者的一般資料，包括性別、年齡、體重、身高、血壓、吸煙史、既往病史等。入院當天及第2天完善包括血常規(guī)、NT-proBNP、電解質、肝功能、腎功能、血脂、空腹血糖、糖化血紅蛋白等實驗室檢查。入院3 d內(nèi)由專業(yè)超聲科醫(yī)生利用彩超心動圖測量左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左心室射血分數(shù)(LVEF)。繼續(xù)隨訪患者1、3、6個月及1年的臨床資料，若患者已出院則電話隨訪出院后的病情變化，終點事件為上述隨訪期內(nèi)患者的全因死亡。

1.2.2分組方法 收集患者入院 24 h 內(nèi)血常規(guī)及RDW的檢驗結果，隨訪其1年內(nèi)全因死亡情況。再利用受試者工作特征(ROC)曲線分析，獲得RDW預測慢性心力衰竭患者死亡的最佳截斷值。再根據(jù)RDW的截斷值將上述患者分為高RDW組、低RDW組。

2 結 果

2.1RDW與心力衰竭患者分組 在隨訪1年時間內(nèi)，178例患者中28例患者死亡，總死亡率為15.73%。以RDW值來預測心力衰竭患者死亡的ROC曲線分析，其AUC為0.790(P<0.001)，RDW預測心力衰竭患者死亡的最佳臨床截斷值為14.55%，其敏感度為0.679、特異性為0.800。見圖1。再將178例心力衰竭患者分為2組，分別為低RDW組(<14.55%)129例、高RDW組(≥14.55%)49例。

圖1 RDW預測心力衰竭患者死亡的ROC曲線圖

2.2低RDW組與高RDW組臨床基線資料比較 2組患者年齡、性別、吸煙、高血壓、糖尿病、血壓、體重指數(shù)，以及實驗室檢查中糖化血紅蛋白、血肌酐、尿酸、血脂、電解質等均無明顯差異(P>0.05)。但與低RDW組相比：高RDW組心力衰竭患者中合并CHD、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、心房顫動(AF)的比例均顯著升高(P<0.05)。心力衰竭相關的指標中與低RDW組相比：高RDW組患者NYHA心功能分級中Ⅲ～Ⅳ級所占比例、NT-proBNP水平及心臟彩超所示LVEDD均顯著升高，而LVEF顯著降低(P<0.05)。實驗室檢查中與低RDW組相比：高RDW組患者空腹血糖水平升高，而血清清蛋白水平降低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 低RDW組與高RDW組臨床基線資料比較

續(xù)表1 低RDW組與高RDW組臨床基線資料比較

2.3RDW與心力衰竭患者近遠期全因死亡率 在隨訪1年時間內(nèi)，178例患者中28例患者死亡，其中高RDW組死亡19例、低RDW組死亡9例。高RDW組在近期(1、3個月)和遠期(6個月、1年)的死亡率均高于低RDW組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。同時心力衰竭患者中高RDW組在隨訪第1個月死亡風險最高，其相對危險度(RR)是低RDW組的 7.898倍[95%可信區(qū)間(95%CI)1.694～37.816]。見表2。Kaplan-Meier生存分析結果顯示，高RDW組在1年內(nèi)的累積生存率明顯低于低RDW組，log-rank檢驗顯示2組間比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)，提示心力衰竭患者中高RDW組患者預后更差，見圖2。以所有心力衰竭患者1 年內(nèi)的存活情況為因變量(死亡=1，存活=0)，以高RDW組與低RDW組患者臨床特征中有顯著統(tǒng)計學差異的指標為自變量(包括患CHD、COPD、AF等基礎病史，NYHA心功能分級，空腹血糖，清蛋白，LVEDD，LVEF，NT-proBNP)，其中定義高RDW組=1、低RDW組=0，定義患CHD、COPD、AF均等于1、未患上述3種疾病=0，定義心功能Ⅲ～Ⅳ級=1、心功能Ⅰ～Ⅱ級=0，其余自變量取各自的具體數(shù)值，采用 Cox 比例風險模型進行多變量統(tǒng)計分析，結果顯示逐步校正患者病史、心功能分級、LVEDD、LVEF等相關因素后，與慢性心力衰竭患者1年內(nèi)的全因死亡相關的危險因素有RDW、NT-proBNP(P<0.05)，見表3，故RDW、NT-proBNP是心力衰竭患者全因死亡的獨立危險因素。

表2 低RDW組與高RDW組近遠期全因死亡率比較[n(%)]

圖2 低RDW組與高RDW組1年內(nèi)的累積生存曲線

2.4對比RDW、NT-proBNP對心力衰竭患者死亡的預測價值 RDW的AUC為0.790(P<0.001)，而NT-proBNP的AUC為0.928(P<0.001)，其最佳臨床截斷值點為2 229 ng/mL，其敏感度為1.000、特異性為0.793。NT-proBNP對心力衰竭患者1年內(nèi)全因死亡的預測價值優(yōu)于RDW。見圖3、表4。

表3 慢性心力衰竭患者全因死亡的Cox比例風險模型多變量分析

圖3 各指標預測心力衰竭患者死亡的ROC曲線圖

表4 預測心力衰竭患者死亡的ROC曲線分析

2.5聯(lián)合RDW、NT-proBNP評估心力衰竭患者的預后 當聯(lián)合RDW、NT-proBNP對心力衰竭患者1年內(nèi)全因死亡進行ROC曲線分析時，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合RDW與NT-proBNP的AUC最大為0.933，提示兩者聯(lián)合的預測價值略高于單獨NT-proBNP。根據(jù)NT-proBNP的截斷值從本研究178例心力衰竭患者中篩選出NT-proBNP大于2 229 ng/L的61例患者設為高NT-proBNP組，再將高NT-proBNP組分為高NT-proBNP/高RDW組(≥14.55%)、高NT-proBNP組/低RDW組(<14.55%)。高NT-proBNP/高RDW組與高NT-proBNP/低RDW組對比顯示，2組近期(1、3個月)死亡率無顯著差異，但遠期(6個月、1年)死亡率前者明顯高于后者，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表5。Kaplan-Meier 生存分析結果顯示，高NT-proBNP/高RDW組在1年內(nèi)的累積生存率明顯低于高NT-proBNP/低RDW組，log-rank檢驗顯示2組間差異有統(tǒng)計學意義(P=0.043)，提示心力衰竭患者中同時具較高水平NT-proBNP、RDW的預后更差。見圖4。

表5 高NT-proBNP/低RDW組與高NT-proBNP/高RDW組近遠期全因死亡率比較[n(%)]

圖4 高NT-proBNP/低RDW組與高NT-proBNP/高RDW組1年內(nèi)的累積生存曲線

3 討 論

正常成熟紅細胞通常大小較一致，而病理狀態(tài)下可出現(xiàn)小紅細胞、大紅細胞、巨紅細胞的紅細胞體積異常。本研究中RDW使用RDW-CV表示，RDW指標升高反映的是紅細胞大小不均。除血液系統(tǒng)疾病以外，能引起RDW發(fā)生改變的臨床因素包括炎癥、年齡增長、機體營養(yǎng)失衡、腎功能異常等[5]。當機體發(fā)生炎性反應時氧化應激增強導致紅細胞膜易碎性增加、紅細胞破壞增多、存活紅細胞減少，且炎癥還能抑制促紅細胞生成素(EPO)生成，均使外周存在更多未成熟的紅細胞、導致RDW升高[12]。本研究發(fā)現(xiàn)高RDW(≥14.55%)組患者NYHA心功能分級Ⅲ～Ⅳ級的比例增加，且心臟彩超顯示其LVEDD增大、LVEF降低，提示RDW的升高與心功能減退、惡化相關，心力衰竭伴隨慢性炎癥狀態(tài)，循環(huán)中細胞炎癥因子如腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素-1(IL-1)、IL-6增加，它們可抑制EPO的生成、降低紅細胞祖細胞對EPO的敏感性并減少鐵元素在紅細胞生成中的利用率，從而影響紅細胞生成[13]。尤其在老年人中，常伴隨腎功能損害，也可引起EPO生成減少。另外，當機體營養(yǎng)失衡如出現(xiàn)鐵缺乏[14]時也會使RDW值升高，而在慢性心力衰竭患者中易發(fā)生鐵缺乏[15]。故老年心力衰竭患者存在上述原因均可導致紅細胞不均一性增加而使RDW升高。本研究通過ROC曲線獲得RDW預測心力衰竭患者全因死亡的截斷值為14.55%，再將178例隨訪患者分為高RDW組、低RDW組，發(fā)現(xiàn)高RDW組患者近遠期全因死亡率明顯增加，根據(jù)Cox比例風險模型分析結果也說明RDW是預測心力衰竭患者全因死亡的獨立危險因素。同時本研究發(fā)現(xiàn)高水平NT-proBNP(>2 229 ng/L)中高RDW組患者的1年累積生存率較低RDW組明顯降低，說明NT-proBNP、RDW同時處于較高水平時心力衰竭患者的預后更差。CHD是心力衰竭最常見的病因，本研究發(fā)現(xiàn)高RDW組的心力衰竭患者中合并CHD較低RDW組比例顯著升高，近年研究證實高水平RDW與冠狀動脈疾病密切相關，如急性冠狀動脈綜合征、急性ST段抬高型心肌梗死[16-18]。此時RDW的升高可能與CHD患者體內(nèi)炎性反應、氧化應激增強有關[19]。AF是心力衰竭患者最常合并的心律失常，常同時存在、相互促進，二者合并時死亡風險更高[20]。AF患者也存在炎性反應及氧化應激增強[21]，而本研究中高RDW組中合并AF比例也顯著升高，有文獻報道RDW升高與AF發(fā)病率密切相關[22]，而且RDW升高還能預測AF患者不良臨床結局[23]。另外，COPD也是心力衰竭常見并發(fā)癥，心力衰竭與COPD共存的現(xiàn)象常在老年人中出現(xiàn)，其心肺功能相互負性影響可增加死亡率[24]，本研究還發(fā)現(xiàn)高RDW組心力衰竭患者中合并COPD比例也顯著升高，并且RDW水平升高還與COPD患者不良臨床預后相關[25]。故高RDW組患者中合并CHD、AF、COPD比例明顯增高，且RDW被發(fā)現(xiàn)與上述疾病發(fā)病率及其不良預后密切相關，上述心力衰竭并發(fā)癥可加速慢性心力衰竭進程，使不良臨床結局風險增加。

另外，血清清蛋白水平反映機體營養(yǎng)狀態(tài)，本研究中高RDW組患者血清清蛋白水平較低RDW組顯著下降，研究也發(fā)現(xiàn)心力衰竭合并低蛋白血癥的患者，其死亡風險較正常蛋白組增高[26]。如前所述，RDW升高提示紅細胞大小不均一性的增加，其中紅細胞可變形性、攜氧能力下降，進而減少包括心肌細胞在內(nèi)的外周組織及細胞的氧供；同時異常的紅細胞可通過促進炎性反應及心肌細胞應激、凋亡，進而參與心肌纖維化病理進程，故RDW升高、紅細胞不均一性增加本身可使心力衰竭加重、惡化[27]。

綜上所述，RDW具備檢測費用低、臨床易獲得的優(yōu)勢，其值升高反映的是紅細胞不均一性增加，是老年心力衰竭患者全因死亡的獨立危險因素，與CHD、COPD、AF心力衰竭并發(fā)癥發(fā)病率密切相關，并且具高水平NT-proBNP伴RDW升高的患者全因死亡率增高，而聯(lián)合NT-proBNP、RDW對心力衰竭患者全因死亡預測價值又優(yōu)于單獨NT-proBNP。故聯(lián)合RDW、NT-proBNP有助于提高對老年心力衰竭患者全因死亡的預測價值，但本研究存在不足之處，包括研究的樣本量偏小且收集的患者平均年齡在80歲以上，未來研究需要擴大樣本量、增加年齡范圍，從而獲得RDW預測老年心力衰竭患者的參數(shù)標準，使之能一定程度上指導臨床。