β地中海貧血繼發(fā)伴SF3B1基因突變的骨髓增生異常綜合征1例

趙小紅，張名均，馮 鈴

(重慶市九龍坡區(qū)人民醫(yī)院，重慶 400050)

骨髓增生異常綜合征(MDS)一般表現(xiàn)為大細(xì)胞或正細(xì)胞性貧血，小細(xì)胞性貧血是缺鐵性貧血、地中海貧血與鐵粒幼細(xì)胞性貧血的特征。但在獲得性α/β地中海貧血的骨髓增生異常綜合征(ATMDS、BTMDS)的患者中以小細(xì)胞性貧血為表現(xiàn)，前者是染色質(zhì)重塑因子ATRX基因突變導(dǎo)致位于16號染色體短臂上的α球蛋白簇的獲得性克隆性缺失，后者是11號染色體β球蛋白簇的獲得性克隆性缺失。可見，在與地中海貧血相關(guān)的MDS患者中以小細(xì)胞性貧血為表現(xiàn)。本文報(bào)道β地中海貧血繼發(fā)的伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞的多系病態(tài)造血MDS(MDS-RS-MLD)1例，旨在為臨床診斷中提供更多思路。

1 臨床資料

患者，男，84歲。因“乏力、心累2個月，加重2 d”，2018年11月23日入院。10年前因貧血有輸血史。專科檢查：貧血貌，皮膚黏膜蒼白，未捫及淺表淋巴結(jié)腫大，肝脾肋下未捫及，胸骨無壓痛。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)紅細(xì)胞3.08×1012L-1，血紅蛋白(Hb)64 g/L，平均紅細(xì)胞體積66.6 fL，紅細(xì)胞平均Hb量306.8 g/L，紅細(xì)胞分布寬度的變異系數(shù) 25.0%，白細(xì)胞 8.26×109L-1，中性粒細(xì)胞數(shù) 6.7×109L-1，淋巴細(xì)胞數(shù)1.2×109L-1，血小板 155×109L-1，網(wǎng)織紅細(xì)胞1.04%；外周血涂片可見靶形紅細(xì)胞。鐵蛋白437.0 ng/mL，維生素B12983 pg/mL，葉酸6.77 ng/mL。骨髓涂片檢查：骨髓增生明顯活躍；粒細(xì)胞系統(tǒng)占33%，其中原始粒細(xì)胞占4%，部分中性粒細(xì)胞呈假性Pelger樣畸形；紅細(xì)胞系統(tǒng)偏高占50.5%，可見大紅細(xì)胞、三核紅細(xì)胞、花瓣樣晚幼紅細(xì)胞、嗜堿性點(diǎn)彩紅細(xì)胞；巨核細(xì)胞系統(tǒng)中可見小巨核細(xì)胞、雙圓巨核細(xì)胞。三系均可見病態(tài)造血現(xiàn)象，MDS可能。地中海貧血相關(guān)基因檢查：β地中海貧血檢測到IVS-Ⅱ-654雜合子(C→T)。Hb電泳：HbA 95.5%,HbA2 3.8%,HbF 0.7%。外周血RNA剪接因3B第1亞單位(SF3B1)基因檢測：EXON14錯位突變：c.1996A>G(p.Lys666Glu)雜合。建議復(fù)查骨髓染色體等檢查，但患者及家屬拒絕，予以輸紅細(xì)胞懸液治療。經(jīng)治療，患者乏力、咳嗽、喘累減輕，復(fù)查Hb水平上升，于2018年 12 月 08 日出院。出院主要診斷：MDS；其他診斷：β地中海貧血，慢性阻塞性肺疾病伴有急性加重，慢性肺源性心臟病，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病。

A.靶形紅細(xì)胞；B.多核巨幼紅細(xì)胞；C.微小巨核細(xì)胞；D.假性P-H核畸形；E.骨髓細(xì)胞外鐵強(qiáng)陽性；F.骨髓細(xì)胞內(nèi)鐵強(qiáng)陽性。A為外周血涂片(瑞氏染色，10×100)；B、C、D為骨髓涂片(瑞氏染色，10×100)；E、F為骨髓涂片(鐵染色，10×100)。

14號外顯子點(diǎn)突變：c.1996A>G(p.Lys666Glu)，雜合。

2 討 論

地中海貧血又稱海洋性貧血，是一組遺傳性溶血性貧血疾病。由于遺傳的基因缺陷致使Hb中1種或1種以上珠蛋白鏈合成缺如或不足所導(dǎo)致的貧血或病理狀態(tài)。β地中海貧血是由于β珠蛋白結(jié)構(gòu)基因突變或缺失導(dǎo)致β珠蛋白鏈合成障礙所致,該病最重要的診斷依據(jù)為外周血基因分析與Hb成分的改變。β地中海貧血是一種區(qū)域性疾病，在我國主要分布于華南地區(qū)，在其他地區(qū)發(fā)病率較低。該患者血常規(guī)提示小細(xì)胞低色素性貧血，臨床最常見的為缺鐵性貧血，但鐵蛋白檢測結(jié)果增高，骨髓內(nèi)、外鐵強(qiáng)陽性，予以排除。外周血涂片可見大量靶形紅細(xì)胞(約占10%)，患者有長期貧血史，外周血HbA2增高，提示地中海貧血可能，送檢地中海貧血基因篩查為β地中海貧血基因IVS-Ⅱ-654突變(雜合子)，證明患者為β地中海貧血基因攜帶者。

SF3B1基因是編碼U2 snRNP剪接體的核心部分，SF3B1基因突變影響線粒體鐵轉(zhuǎn)運(yùn)基因ABCB7及其他線粒體代謝基因的表達(dá)，從而導(dǎo)致紅細(xì)胞生成不足與環(huán)形鐵粒幼紅細(xì)胞的生成，是與環(huán)形鐵粒幼紅細(xì)胞相關(guān)的MDS/MDS-MPN重要基因事件[1-4]。在60%～90%的 MDS-MPN伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞和血小板增多(MDS/MPN-RS-T)的患者中存在SF3B1基因突變并與JAK2 V617基因突變密切相關(guān)[5]。有研究顯示，SF3B1基因突變與 MDS患者環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞的出現(xiàn)密切相關(guān)[6-9]，而國內(nèi)有關(guān)SF3B1基因突變與MDS不同亞型的關(guān)系和預(yù)后鮮有報(bào)道。該研究旨在建立SF3B1基因檢測方法，分析其在不同MDS亞型患者中的檢出率及其與預(yù)后的關(guān)系。2016年修訂的造血與淋巴組織腫瘤WHO的MDS分類變化之一，就是將伴有環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞和多系病態(tài)造血，不存在原始細(xì)胞過多或孤立del(5q)異常的MDS病例納入MDS伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞這一類別。這一變化在很大程度上基于環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞和SF3B1突變之間的聯(lián)系。SF3B1突變可能是MDS發(fā)病機(jī)制的早期事件，表現(xiàn)為獨(dú)特的基因表達(dá)譜，并與預(yù)后良好相關(guān)。因此，在2016年修訂的造血與淋巴組織腫瘤WHO分類中，如果鑒定出SF3B1突變，如環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞低至5%也可以做出MDS伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞診斷；對不能證明SF3B1突變的病例仍需要環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞大于或等于15%。無SF3B1突變MDS-RS患者預(yù)后通常比SF3B1突變者差。該例患者的環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞比例雖然只占6%，SF3B1基因檢測出現(xiàn)14號外顯子雜合型點(diǎn)突變：c.1996A>G(p.Lys666Glu)，且骨髓病態(tài)造血明顯，考慮MDS-RS-MLD。

在獲得性ATMDS、BTMDS的患者中均以小細(xì)胞性貧血為表現(xiàn)，ATMDS是由于染色質(zhì)重塑因子ATRX基因的突變導(dǎo)致位于16號染色體短臂上α球蛋白簇的獲得性克隆性缺失[10]，而BTMDS是由于11號染色體β球蛋白簇的獲得性克隆性缺失[11]。SF3B1基因的突變是一種新型的分子學(xué)異常，參與選擇性剪接而導(dǎo)致疾病的發(fā)生，與MDS伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞亞型的發(fā)病密切相關(guān)，為了解MDS的發(fā)病機(jī)制提供了新的研究方向。該患者表現(xiàn)為小細(xì)胞性貧血，骨髓病態(tài)造血明顯,通過對骨髓細(xì)胞和基因的檢測診斷為BTMDS，該病例在臨床較為少見。通過此案例提示,小細(xì)胞貧血不只是發(fā)生在缺鐵性貧血，如果外周血涂片發(fā)現(xiàn)靶形紅細(xì)胞升高，應(yīng)結(jié)合骨髓涂片給出準(zhǔn)確的診斷。此兩者的基因與表型事件需要更多的臨床案例進(jìn)行詮釋，并為小細(xì)胞性MDS的診斷提供了新的臨床思路。