Becker型肌營養不良性心肌病1例并文獻復習

張婷婷，鄧 瑋

(重慶醫科大學附屬第二醫院全科醫學科，重慶 400010)

肌營養不良癥是一組遺傳性肌肉變性肌病，主要表現為進行性肌無力，同時伴心臟異常的發展，多數患者有心肌病，甚至發生心力衰竭，其嚴重程度與骨骼肌無力并不一致，心臟驟停造成猝死更多見于Becker型肌營養不良性心肌病(BMDC)患者。本文報道1例BMDC，并結合文獻資料進行回顧討論，以期加深對該病的認識。

1 臨床資料

患者，男，19歲，因“雙下肢乏力10余年，喘累伴下肢水腫1周”入院。患者5歲時體檢發現肌酸激酶升高，于“重慶醫科大學附屬兒童醫院”行Duchenne型肌營養不良癥/Becker型肌營養不良(DMD/BMD)基因分析：11個DMD外顯子中，發現外顯子49基因缺失；6個(STR)基因多態位點中，發現49CA缺失。同時行肌肉活檢，確診為“BMD”，長期服用“輔酶Q10”等治療，逐漸出現四肢乏力，走路搖晃，易摔倒，不能跑步，不能下蹲，12歲時因無法爬樓梯輟學，15歲時出現全身皮疹，主要位于四肢、軀干和面部，外院診斷“濕疹”，予對癥治療有緩解。入院前1周，患者受涼后出現活動后喘累，伴胸悶、心悸，逐漸伴少尿、雙下肢凹陷性水腫，伴輕微咳嗽，無明顯咳痰、發熱、畏寒不適，遂就診。家族史：父母體健，無兄弟，有一舅舅，體健。入院查體：體溫 36.3 ℃，脈搏111次/分，呼吸頻率20次/分，血壓112/88 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。神志清楚，對答切題，輪椅推入病房，查體合作。全身可見散在皮疹，疑似“Ⅴ型征、披肩征”，無頸靜脈充盈，呼吸音清晰，雙肺底聞及細濕啰音，未聞及哮鳴音，心界向左側擴大，心率 111次/分，節律齊，各瓣膜聽診區未聞及明顯雜音，腹部無壓痛，肝脾肋下未捫及，雙手疑似“技工手”，四肢肌力正常，雙下肢有凹陷性水腫。輔助檢查：白細胞計數9.71×109L-1，肌酸激酶2 949.0 U/L，肌酸激酶同工酶78.1 U/L，谷草轉氨酶1 245 U/L，谷丙轉氨酶1 170 U/L，肌鈣蛋白T 0.106 μg/L，B型尿鈉肽前體4 552.00 pg/mL；治療5 d后復查：肌酸激酶2 967.0 U/L，肌酸激酶同工酶79.9 U/L，谷草轉氨酶151 U/L，谷丙轉氨酶429 U/L，肌鈣蛋白T 0.141 μg/L，B型尿鈉肽前體2 890.00 pg/mL。院外隨訪，肌酶持續處于高位，B型尿鈉肽前體逐漸降低。心電圖示竇性心律，T波低平。胸片(圖1)示心影增大。心臟彩超(圖2)示左心房前后徑51 mm，右心房橫徑44 mm，左心室舒張期內徑74 mm，左心室收縮期內徑64 mm，右心室舒張期內徑26 mm，右心室收縮期內徑24 mm，左心室射血分數28%，肺動脈壓力38 mm Hg。結論：(1)全心增大；(2)左心室后壁搏幅減低；(3)二尖瓣重度關閉不全；(4)三尖瓣中度關閉不全；(5)肺動脈高壓(輕度)；(6)左心室收縮功能降低；(7)心包積液(微量)。心臟增強MRI(圖3)示：(1)左心受累，考慮擴張型心肌病可能大，左心室收縮功能明顯降低，請結合臨床；(2)左心室側壁、底壁心外膜延遲強化，提示心肌炎或心肌纖維化可能，請結合臨床；(3)二尖瓣中度反流，三尖瓣輕度反流；(4)右心室肌小梁明顯增多。考慮診斷：(1)肌營養不良性擴張型心肌病、全心擴大、心力衰竭、心功能Ⅳ級(NYHA分級)；(2)BMD。診療經過：住院期間予重組人腦利鈉肽控制心力衰竭；磷酸肌酸鈉、果糖二磷酸營養心肌；托拉塞米、螺內酯利尿減輕心臟負荷；出院后長期予沙庫巴曲纈沙坦50 mg 每天2次，比索洛爾片2.5 mg每天1次，呋塞米20 mg每天1次，螺內酯20 mg每天1次；利尿減輕心臟負荷、控制心室率、抑制心臟重構等治療。患者氣短、腳腫癥狀逐漸緩解。隨訪，每6～12個月行6 min步行距離、B型鈉尿肽、心臟彩色多普勒超聲、心電圖等檢查。同時注意呼吸、脊柱等多系統功能損害。

圖1 BMDC患者胸片

圖2 BMDC患者心臟彩色多普勒超聲

圖3 BMDC患者心臟增強MRI

2 討 論

肌營養不良癥是由肌營養不良蛋白基因突變引起的X-連鎖隱性遺傳疾病，主要發生于男孩，常見的有DMD和BMD，二者在男性新生嬰兒中的發病率分別為1/5 000和1/12 000。DMD是最常見的一種肌營養不良癥，表現為進行性肌肉萎縮和無力、骨骼變形、10歲時失去獨立行走能力、20歲時呼吸功能障礙及20～40歲時心肺功能衰竭和死亡為特征[1]。BMD患者的肌營養不良蛋白含量降低，表現出廣泛的臨床癥狀，與DMD相比，發病較晚，進展緩慢，行走困難中位年齡為20歲，輕度BMD患者在30歲時癥狀明顯，60歲時仍可行走，但他們心肌損害比DMD患者更嚴重。少見的肌營養不良癥還包括Emery-Dreifuss肌營養不良、面肩肱型肌營養不良、肢帶型肌營養不良等。

在大多數肌營養不良癥患者中，進行性骨骼肌萎縮還伴心臟異常的發展，如炎性細胞活化、心肌細胞死亡、纖維-脂肪浸潤、壁運動障礙、左心室功能障礙、心律失常，最后導致擴張型心肌病和心力衰竭[2]。GHALEH等[3]在金毛獵犬實驗中也證實心肌病這一發展過程。肌營養不良性心肌病成為肌營養不良癥患者最嚴重的并發癥，也成為死亡率和發病率最主要的原因。因此，必須在病情發展的早期階段隨訪心臟功能，且早期治療則可能減輕疾病進展、改善預后和生活質量。

2016年《中國假肥大型肌營養不良癥診治指南》建議肌營養不良癥患者10歲以后應每年做1次X線、心電圖、超聲心動圖檢查，了解患者的心臟受累程度。而目前心臟MRI是心臟功能評估的“金標準”，可通過晚期釓增強(心肌纖維化的替代物)識別早期疾病進展[4]。心肌纖維化的存在表明心血管事件(如心血管死亡、因心力衰竭住院、需要住院的心律失常、心肌梗死、致死性或非致死性卒中)的可能性更高。心臟MRI為肌營養不良相關的心肌病患者提供了廣泛的可能性，其對心肌結構和功能細微異常的高敏感性及其對擴張型心肌病的預后價值已被大量證實[5]。

目前為止，肌營養不良癥尚無根治辦法，其治療局限于癥狀的控制，缺乏特異性。糖皮質激素是肌營養不良癥治療的一類藥物，推薦起始年齡為4～6歲，有大量的臨床試驗表明早期糖皮質激素治療可有效減緩骨骼肌的萎縮和功能障礙，延長獨立行走的時間，并與脊柱側凸和肺衰竭的風險降低有關。然而，糖皮質激素的不良反應較多，如椎體骨量減少、椎體脆性增加、免疫抑制、體重增加、白內障形成和多毛等，故糖皮質激素長期使用需謹慎，特別是對于兒童及青少年患者[1-2]。輔酶Q10、維生素E可能會有一定作用。早期發現肌營養不良性心肌病可及時開始心臟保護治療，減輕心力衰竭癥狀和延遲有害的心肌重塑。肌營養不良性心肌病的治療以控制心臟損害為主，雖然目前對開始治療年齡尚無共識，但建議對有心肌損傷初始癥狀的肌營養不良癥患者盡早開始治療。有研究表明，為了延緩心力衰竭，血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)宜在左心室功能障礙或心肌纖維化之前啟用。對于經心臟MRI檢查診斷為左心室功能保留的DMD和BMD患者，ACEI延緩了左心室功能障礙的進展，且ACEI治療可明顯減慢心肌纖維化的進展[6]。SILVA等[7]的研究也表明，早期ACEI治療可延緩心肌纖維化的進展。但仍有學者認為這一結論值得通過更大規模的臨床隨機試驗進一步驗證[8 ]。血管緊張素受體阻滯劑(ARB)對于不能耐受ACEI的患者是一個很好的選擇，研究表明ACEI和ARB的作用可能是相同的，雖然證據的確定性非常低[9]。醛固酮受體拮抗劑，如螺內酯、依普利酮具有抗纖維化作用，可減輕心肌疾病，改善肌病。β受體阻滯劑盡管不是肌營養不良癥的首選，但對于心律失常的肌營養不良癥患者常與ACEI和利尿劑聯合使用，顯示出改善心功能和生存的效果[2]。對于晚期心力衰竭患者，放置植入型心律轉復除顫器、機械輔助裝置或心臟移植也是可考慮的治療手段。

新興的治療正處于實驗階段，肌營養不良蛋白是肌營養不良蛋白-糖蛋白復合物中重要的細胞骨架蛋白，肌營養不良蛋白連接細胞外基質和細胞骨架，穩定肌膜。肌營養蛋白缺乏引起肌膜不穩定，導致鈣處理不當和心肌細胞鈣超載，是肌營養不良癥患者肌細胞死亡、纖維化和心肌收縮功能下降的關鍵機制。因此，糾正鈣處理缺陷將成為新的基因治療策略[10]。已有實驗表明單一的全身AAV9 SERCA2a治療有可能為肌營養不良癥提供長期的益處[11]。有研究表明，靶向Cx43可能是預防肌營養不良癥患者心功能障礙和心律不齊的治療策略[12-14]。另有研究將肌營養不良癥作為全身代謝性疾病，得出線粒體功能障礙與肌營養不良癥心功能障礙有關，故恢復線粒體代謝損傷治療，如腺苷酸治療可對肌營養不良癥患者產生積極的作用[15]。當新興靶向治療被證明是安全有效的，肌營養不良癥的治療則可以個性化，為每個個體選擇提供最佳的治療措施。相信在未來肌營養不良性心肌病的治療方面會有很大進展。