XELOX與mFOLFOX6化療方案對晚期結直腸癌患者血液系統及血清CEA、CA199水平的影響

林云安，曹小飛，趙美玲，李思妹，徐 林

（廣州市第一人民醫院，廣東 廣州 510180）

結直腸癌為常見惡性腫瘤，我國每年新發結直腸癌37.6萬例，死亡人數達19.1萬，該病已位列我國惡性腫瘤第5位[1]。盡管近年來諸多分子靶向藥物在晚期結直腸癌治療中取得了較好的效果，但患者預后仍不理想。目前，化療仍是晚期結直腸癌的主要治療方式。卡培他濱加奧沙利鉑（XELOX）和亞葉酸鈣/5-氟尿嘧啶加奧沙利鉑（mFOLFOX6）為臨床常用的晚期結直腸癌化療方案，能有效延長患者總體生存時間，改善臨床預后[2-3]。本研究擬比較XELOX與mFOLFOX6化療方案對晚期結直腸癌患者血液系統及對血清腫瘤標志物癌胚抗原（CEA）、糖類抗原199（CA199）的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2015年8月至2019年10月在廣州市第一人民醫院總院和南沙分院腫瘤科住院治療的70例晚期結直腸癌患者臨床資料，納入標準：（1）經影像學、腫瘤標志物檢查及組織病理學檢查確診為晚期結直腸癌；（2）Karnofsky評分≥60分，預計生存期≥3個月；（3）首次發病，且已接受結直腸癌根治手術。排除標準：（1）合并其他惡性腫瘤、嚴重肝腎功能障礙；（2）存在化療禁忌證及化療過程中無法耐受者；（3）患血液系統、精神性疾病者。根據治療方案不同分成XELOX組和mFOLFOX6組。XELOX組35例，男21例、女14例，年齡29～65（43.25±6.31）歲。其中結腸癌24例，直腸癌11例，病理分型：中高分化腺癌13例，低分化腺癌11例，黏液腺癌6例，管狀腺癌5例；病灶轉移部位：肝臟14例，肺臟11例，淋巴結10例。mFOLFOX6組 35例，男22例、女 13例，年齡 30～67（44.03±6.51）歲；其中結腸癌22例，直腸癌13例；病理分型：中高分化腺癌13例，低分化腺癌12例，黏液腺癌5例，管狀腺癌5例；病灶轉移部位：肝臟13例，肺臟12例，淋巴結10例。兩組患者一般臨床資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經本院倫理委員會審核后實施。

1.2 治療方法

XELOX化療方案：第1 d，奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈輸注2～6 h；第 1～14 d，卡培他濱 1 000 mg/m2，口服 2 次 /d；每 3周為一個周期，連續治療4個周期。

mFOLFOX6化療方案：第1 d，奧沙利鉑85 mg/m2，靜脈滴注2～6 h；亞葉酸鈣 400 mg/m2，靜脈滴注 2 h；5-氟尿嘧啶（5-FU）0.4 g/m2靜脈推注，另2.4 g/m2經化療泵灌注持續靜脈灌注46～48 h；每2周為一個周期，連續治療6個周期。兩組均同時給予止吐補液治療。

1.3 觀察指標

（1）近期療效評價：根據實體瘤療效評估標準（RECIST）[4]于兩組完成4個治療周期后評估臨床療效，分別為完全緩解、部分緩解、穩定、疾病進展，客觀有效率=（完全緩解+部分緩解）/總病例數×100%，疾病控制率=（完全緩解+部分緩解+穩定）/總病例數×100%。（2）不良反應：記錄兩組患者治療期間出現的不良反應，包括白細胞減少、血液毒性反應、血紅蛋白下降、血小板減少等，并根據CTC AE 3.0版標準[5]評價不良反應分級，分為1～4級。（3）血清腫瘤標志物檢測：分別于治療前及完成2、4個治療周期后采集患者清晨靜脈血5 mL，EDTA抗凝，3 000 r/min離心5 min，取血清層，采用電化學發光法在電化學發光全自動免疫分析儀（瑞士羅氏公司，型號：Roche E170）檢測血清樣品中CEA、CA199水平，檢測試劑均為原廠生產，檢驗操作嚴格按試劑說明書執行。

1.4 統計學分析

本研究采用SPSS 22.0統計軟件進行分析，計量資料以均值±方差（±s）表示，采用 t檢驗；計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組近期臨床療效評價

XELOX組和mFOLFOX6組客觀有效率分別為60.00%、54.29%，疾病控制率為80.00%、74.29%，組間比較差異均無統計學意義（P＞0.05），見表 1。

表1 兩組近期臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組血清腫瘤標志物變化

治療前兩組患者血清CEA、CA199比較差異無統計學意義（P＞0.05），完成全部治療周期后，兩組血清CEA、CA199均較治療前有所下降（P＜0.05），但XELOX組降低幅度更大（P＜0.05），見表 2。

表2 兩組患者治療前后血清腫瘤標志物變化比較（±s）

表2 兩組患者治療前后血清腫瘤標志物變化比較（±s）

組別n CEA（mg/L）治療前 治療后t值P值CA199（mg/L）治療前 治療后t值P值XELOX組mFOLFOX6組t值 P值35 35 76.16±8.95 75.35±9.64 0.364 0.717 19.50±6.04 31.26±8.18 6.842 0.000 31.045 20.631 0.000 0.000 447.03±19.31 443.62±20.64 0.714 0.478 204.26±15.09 296.51±17.73 23.441 0.000 58.606 31.986 0.000 0.000

2.3 兩組治療后不良反應發生情況

治療期間XELOX組出現白細胞減少、血小板減少、中性粒細胞減少、血紅蛋白下降的不良反應明顯少于mFOLFOX6組（P＜0.05），見表 3。

表3 兩組治療后不良反應發生情況[n（%）]

3 討論

3.1 晚期結直腸癌化療方案選擇的重要性

結直腸癌為我國高發性惡性腫瘤，統計數據顯示[6]，我國結直腸癌發病率正以年均4.2%的速度增長。目前外科手術是治療結直腸癌的主要方法，但結直腸癌起病隱匿，診斷率較低，大多數患者確診時已是中晚期，手術切除率低，且術后生存率低、復發轉移風險大[7]。化療成為晚期結直腸癌最重要的治療手段，以5-FU及其衍生物的化療方案有 FOLFOX、XELOX、FOLFIRI等，但不同化療方案療效及毒副作用存在較大差異[8]。為此，尋找療效佳且毒副作用小的化療方案對晚期結直腸癌患者的臨床治療具有重要意義。

3.2 mFOLFOX6化療方案有利于提高治療效果和降低毒副反應發生率

5-氟尿嘧啶為最早用于治療晚期結直腸癌的藥物之一，其主要通過代謝形成5-氟脫氧尿苷一磷酸而抑制胸苷酸合成酶的合成，進而干擾腫瘤細胞脫氧核糖核酸的合成，從而達到抑制腫瘤細胞增殖，促進其凋亡的目的。臨床上5-氟尿嘧啶常與奧沙利鉑聯合應用組成FOLFOX化療方案用于消化道腫瘤的化療，有效率較高，患者耐受性相對較好[9]。而與四氫葉酸鈣組合形成的mFOLFOX6化療方案僅需滴注1 d，極大縮短了治療時間。但有報道顯示mFOLFOX6化療方案具有較高的毒副作用，尤其體現在血液系統方面，化療后患者常出現白細胞減少、血小板減少等不良反應，嚴重影響患者治療依從性。卡培他濱為新一代靶向藥物，屬嘧啶類抗代謝藥物，為5-氟尿嘧啶的前體，通過口服的方式進入胃腸道被吸收，經胸腺嘧啶磷酸化酶催化在腫瘤細胞中轉變為5-氟尿嘧啶，能有效增加抗腫瘤作用，同時還能減少其他器官損傷，降低不良反應發生率。本研究中，XELOX組和mFOLFOX6組客觀有效率為60.00%、54.29%，疾病控制率為82.86%、74.29%，組間比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。既往臨床研究顯示[10-11]，mFOLFOX6治療晚期結直腸癌的總有效率為47.60%～77.78%，本研究結果與其報道結果基本一致。提示XELOX和mFOLFOX6化療方案均能有效滅活腫瘤細胞，治療晚期結直腸癌均具有確切療效。同時，本研究結果顯示，治療期間XELOX組出現白細胞減少、血小板減少、中性粒細胞減少、血紅蛋白下降的不良反應明顯少于mFOLFOX6組，提示XELOX化療方案具有較高的安全性。基礎研究發現[12]，消化道腫瘤組織中胸苷磷酸化酶分泌量為正常組織的4～6倍。這為卡培他濱的藥效代謝提供了良好的基礎，其能通過胸苷磷酸化酶轉化為5-氟尿嘧啶，具有更高的靶向性；且卡培他濱本身的毒副作用較小，能最大限度減少除腫瘤細胞外的其他損傷，從而降低不良反應發生率；同時卡培他濱通過口服給藥，實質上是模擬了5-氟尿嘧啶持續滴注，能有效降低血液系統的藥物濃度，從而減少對血液系統的毒副作用。

3.3 mFOLFOX6化療方案有助于改善血清腫瘤標志物水平

CEA、CA199為常見腫瘤標志物，在結直腸癌診斷中具有較高的特異性和敏感性。研究發現[13]，結直腸癌異常增殖狀態時CEA、CA199會出現異常增高。陳蕾等[14]研究發現，術前CEA、CA199中晚期結直腸癌無病生存期及總生存期明顯縮短，并認為CEA、CA199聯合檢測有助于患者預后判斷。本研究結果顯示，治療后兩組血清CEA、CA199均較治療前有所降低（P＜0.05），但 XELOX組降低幅度更大（P＜0.05），提示 XELOX較mFOLFOX6化療方案對腫瘤細胞增殖的抑制作用更明顯，可能具有更佳的臨床預后。筆者分析認為這可能與卡培他濱和奧沙利鉑的共同作用有關。有研究發現[15]，奧沙利鉑可上調腫瘤組織中胸苷磷酸化酶的表達，進而增強卡培他濱的腫瘤抑制作用；并且結腸癌細胞中胸苷磷酸化酶對奧沙利鉑具有較高的敏感性[16]。奧沙利鉑能協同和促進卡培他濱抑制腫瘤增殖，降低血清CEA、CA199表達水平，改善患者臨床預后。

綜上所述，XELOX與mFOLFOX6化療方案治療晚期結直腸癌總有效率相近，但XELOX血液系統毒副作用低，且能下調血清CEA、CA199的表達，值得臨床參考。