肺炎支原體感染致小兒心血管系統損害相關因素分析 *

葉玲飛，余必信

(安慶市立醫院兒科，安徽 安慶 230032)

肺炎支原體(MP)是引起小兒呼吸系統損害的主要病原體之一，主要引起咽炎、支氣管炎、肺炎[1]。除引起呼吸道疾病外，MP可以使得全身任何器官和組織受損，包括神經系統、皮膚黏膜、消化系統、血液系統、肌肉關節等[2]。ZHOU等[3]報道，在MP引起的各種肺外并發癥中,以心肌損害最為普遍,約30%以上可發展為嚴重心血管損害。一項研究顯示，在MP引起的肺外并發癥中心血管系統損害占27.91%。另一項研究顯示，13～36個月和72個月至14歲患兒MP-IgM陽性者血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)水平顯著高于同齡MP-IgM陰性患兒[4]。近年來，兒科醫生明顯感到MP感染率逐漸上升，肺外損害常見且表現各異；感染早期臨床表現缺乏特異性，特異性的IgM、IgG在感染后1周才上升[5]，導致MP感染早期確診難。國內外目前關于MP感染致小兒心血管損傷的研究較少，本文旨在分析MP感染致心血管系統損害的臨床特點，分析心血管系統損害的出現在MP感染早期識別中的意義。現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 以2018年10月至2019年9月于本院住院的下呼吸道感染患兒為研究對象，年齡29 d至14歲，中位年齡為2歲零3個月。其中MP檢測陽性者697例，MP檢測陽性患兒中，313例合并肺外損傷，87例合并心血管系統損傷。同時選取697例MP檢測陰性者作為對照，中位年齡為2歲零1個月，其中44例合并心血管系統損傷。

1.2方法

1.2.1檢測方法 清晨空腹條件下抽取靜脈血6 mL，分別以被動凝集法(日本富士MP抗體檢測試劑盒SERODIA@-MYCOⅡ)檢測MP抗體；酶聯免疫吸附法(深圳晶美工程有限公司試劑盒)檢測白細胞介素-6(IL-6)、IL-8、IL-10、腫瘤壞死因子α(TNF-α)；免疫比濁法(法國Diagno Stago試劑盒)檢測D-二聚體(D-D)。嚴格按試劑盒說明書操作，以待測血清抗體滴度大于或等于1∶160為陽性。

1.2.2納入與排除標準

1.2.2.1診斷標準 急性支氣管炎、毛細支氣管炎、肺炎支原體肺炎(MPP)的診斷標準參考《諸福棠實用兒科學》第八版及《兒科學》第八版。MP感染合并肺外損害診斷標準：明確診斷下呼吸道感染，MP檢測陽性，出現肺外系統或器官損害癥狀/體征，或出現肺外系統損害實驗室檢查結果。具備以下3項中1項及以上診斷為心血管系統損害：(1)心肌肌鈣蛋白I 或肌酸激酶同工酶(CK-MB)水平升高，3歲及以下CK-MB以大于或等于60 IU/L為異常[6]；3歲以上兒童CK-MB以大于正常參考值上限為異常。(2)X線或心臟B超檢查示心臟擴大、心包積液、心臟室壁運動減弱等。(3)心電圖檢查新出現的異常，如房室傳導阻滯、竇性心動過速/過緩、ST-T 改變、房性期前收縮或室性期前收縮、QRS波群低電壓等。

1.2.2.2排除標準 (1)原有心臟、肝臟、血液、皮膚等系統器官疾病。(2)合并細菌、病毒、真菌、衣原體等感染。(3)未檢測支原體。(4)明確診斷其他可引起心血管系統損害的疾病，如先天性心臟病、川崎病等。(5)同一患兒重復感染不重復計數。

2 結 果

2.1MP感染患兒不同肺外系統損害構成比比較 697例MP感染患兒合并肺外損害者313例，<3、3～6、>6歲肺外損害例數分別為60、123、130例。45例合并2項肺外損害，8例合并3項肺外損害。各系統損害構成比從高到低依次為心血管系統、血液系統、消化系統、中樞神經系統、皮膚、泌尿系統、肌肉關節。見表1。

2.2不同年齡MP感染患兒心血管系統損害發生率比較 嬰幼兒MP感染肺外損害以心血管損害最常見，同時隨著患兒年齡增長，心血管系統損害占肺外損害的構成比逐漸減小，差異有統計學意義(χ2=10.19，P=0.006)。見表2。

表1 不同系統肺外損害構成比

表2 不同年齡MP感染患兒心血管系統損害占肺外損害比例比較

2.3MP陽性組與陰性組患兒不同年齡段心血管損害發生率比較 3～6、>6歲患兒中MP陽性組心血管系統損害發生率明顯高于MP陰性組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

2.4MP陽性組與MP陰性組心血管損害患兒細胞因子、D-D水平比較 697例MP陽性患兒中出現心肌損害87例，697例MP陰性的下呼吸道感染患兒中出現心肌損害44例。2組心肌損害患兒的IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、D-D水平比較，差異均有統計學意義(P<0.01)。見表4。

2.5MP感染致心血管系統損害患兒急性期和恢復期細胞因子、D-D水平比較 MP感染致心血管系統損害患兒共87例，根據臨床表現，分為MP感染急性期及MP感染恢復期(急性期界定為發熱、胸悶、惡心等癥狀明顯，心血管系統損害實驗室檢查出現異?；蚣又氐臅r期；恢復期界定為體溫降至正常，心血管系統損傷癥狀好轉，心血管系統損害實驗室檢查逐漸恢復的時期)?；純杭毙云贗L-6、IL-8、IL-10、TNF-α、D-D水平高于恢復期，差異有統計學意義(P<0.01)。見表5。

2.6MP感染合并心血管損害的臨床表現及心血管系統損害出現和恢復的時間 MP感染合并心血管損害患者共87例，臨床表現有胸悶、胸部不適、胸痛、氣短、乏力、出冷汗、惡心、嘔吐等。胸悶、胸部不適最常見。其他有心包積液、頻發室性早搏、心肌炎等。23例(26.4%)在發熱第1天出現癥狀，71例(81.6%)在發熱4 d內出現癥狀，79例(90.8%)在2周內癥狀消失。1個月后僅1例8歲女孩遺留活動后氣短。心血管系統損害最常見的實驗室檢查異常為血肌酸激酶(CK)、CK-MB升高，CK-MB值在24～391 IU/L。肌鈣蛋白、乳酸脫氫酶(LDH)、谷草轉氨酶(AST)亦可升高。心電圖可見ST-T改變、房室傳導阻滯、房性期前收縮、室性期前收縮、QRS低電壓、竇性心動過速、竇性心動過緩等。心臟彩超可見心包積液、心臟擴大。16例(18.4%)在發熱第1天、79例(90.8%)在發熱5 d內出現實驗室檢查異常。2個月后有3例CK-MB未恢復正常，1例心電圖提示異常Q波，1例心電圖提示房室傳導阻滯。由此可見，MP感染致心血管系統損害患兒癥狀、實驗室檢查異常絕大部分出現在起病5 d以內，學齡前及學齡兒童早期出現心血管系統損害需警惕MP感染。

表3 MP陽性組與陰性組患兒不同年齡段心血管系統損害發生率比較

表4 MP陽性組與陰性組心血管系統損害患兒細胞因子、D-D水平比較

表5 MP感染致心血管系統損害患兒急性期與恢復期細胞因子、D-D水平比較

3 討 論

MP是小兒下呼吸道感染的重要病原體，其引起的肺炎占兒童社區獲得性肺炎的10%～40%[7-8]，以直接接觸和飛沫的方式傳播，在人員密集的地方，如家庭和學校里可出現暴發流行，也可出現地區流行。TIRADO等[9]研究認為49.06% 的重癥MP感染患兒出現肺外并發癥。MP心血管系統損傷可發生在各個年齡段，但本研究發現嬰幼兒MP感染與其他病原體感染導致的心血管系統損害發生率無明顯差異，MP感染致心血管系統損害主要發生在3歲及以上兒童，結合MP陽性組與MP陰性組細胞因子的變化，考慮與隨年齡增長免疫系統發育逐漸成熟、免疫功能逐漸增強有關。

6歲以上兒童MP陽性組心血管系統損害發生率明顯高于對照組，這與LI等[4]的研究結果類似，QIU等[10]分析認為年齡、發熱時間、發熱程度、大環內酯類藥物使用起始時間、糖皮質激素使用起始時間、C-反應蛋白(CRP)是MPP小兒心血管系統損傷的影響因素。大于80%的心血管損害癥狀出現在起病4 d內，提示早期出現心血管系統損害可以作為該年齡兒童MP感染的預警因素。有研究認為熱程、大環內酯類藥物應用起止時間、糖皮質激素應用起止時間長于無心血管系統損傷患兒，發熱程度和CRP均高于無心血管系統損傷患兒[11-12]。

MP致病機制的研究已經進入基因及分子水平，研究的方向有直接損傷、炎癥損傷、免疫損傷、毒素作用。不同器官損傷相關的作用機制不同，心血管損傷可能與以下機制有關。(1)炎癥損傷:MP感染后，血清中IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α等細胞因子的表達顯著增加[13]，本研究證實了這一現象。IL-6能夠刺激免疫細胞增殖、分化并提高其功能，參與機體炎性反應及發熱；IL-8能夠吸引和激活中性粒細胞，引起局部炎性反應；IL-10能夠抑制活化的T細胞產生IL-2、干擾素-γ等，從而抑制細胞免疫應答，抑制炎性反應；TNF-α是單核細胞和巨噬細胞分泌的促炎性細胞因子，具有促進細胞因子釋放，促進中性粒細胞黏附、吞噬能力等作用。DENG等[14]認為血清TNF-α、IL-6在兒童MPP的發生和發展中起重要作用，并且其水平與該疾病的嚴重程度相關。ZHOU等[15]研究認為IL-6≥14.75 pg/mL是難治性MPP的重要預測指標。推測這些細胞因子通過促進免疫細胞增殖、激活中性粒細胞、增強炎癥因子釋放引起白細胞浸潤，釋放細胞中的活性物質，導致組織破壞和水腫形成。(2)交叉抗原反應：MP的膜糖脂與人體腦、肺、紅細胞膜細胞和心肌細胞發生交叉免疫反應，形成免疫復合物，導致免疫損傷[13]。(3)血液高凝狀態：本研究中MP陽性的心肌損害患兒D-D明顯升高，提示MP感染后過度的炎性反應引起血管內皮損傷，以及凝血、抗凝、纖溶系統失衡，導致血液高凝狀態，心肌缺血、缺氧而出現損傷。GU等[16]認為MPP患兒血液中D-D水平明顯升高，且與肺MPP嚴重程度呈正相關。

MP致心血管系統損害的臨床表現各不相同，部分患兒無癥狀而僅表現為實驗室檢查異常，極少數可出現心力衰竭、阿-斯綜合征等危及生命癥狀。當MP感染患兒出現拒食、惡心、乏力、胸悶、胸痛等癥狀，或心電圖異常、心臟影像學異常時需高度懷疑合并心血管系統損害，需進一步明確診斷，及時治療。臨床上遇到早期出現心血管系統損害的3歲以上患兒也需要警惕MP感染，及時確診。果糖二磷酸鈉、大劑量維生素C、輔酶A、輔酶Q10等可輔助治療兒童MP感染所致心肌損害。嚴重心律失常引起血流動力學異常者，可考慮介入手術或心臟起搏器治療。JIANG等[17]認為中藥治療小兒MP感染安全有效。

綜上所述，小兒MP感染肺外臟器損害中以心血管系統損害發生率最高，嬰幼兒MP感染肺外損害主要為心血管損害，細胞因子譜釋放所致的免疫損傷和高凝狀態是MP感染導致心血管系統損害的重要機制，心血管系統損害可作為學齡兒童MP感染的預警因素，早期發現、及時干預是降低小兒MP感染心血管損害的關鍵。